הפער הזה מעסיק הורים, חוקרים, רופאים ואנשי חינוך מזה שנים רבות, וכולם שואלים איך ייתכן שמצב אחד לובש פנים כה מגוונות? 

כשמדברים על כך שאוטיזם הוא מצב מבוסס-גנטיקה, למה בעצם מתכוונים אם ברוב המשפחות אין היסטוריה ברורה של אוטיזם בדורות הקודמים?

מאמר סקירה רחב היקף שהתפרסם בשנת 2026 בכתב העת המדעי Biological Psychiatry, בהובלת הפרופסור תומא בורז'רון ממכון פסטר בפריז וצוות חוקרים בינלאומי, מרכז את גוף הידע העדכני ביותר מתוך עשרות מחקרי ענק שנערכו בשנים האחרונות. 

הסקירה מציעה מסגרת תפיסתית בהירה לפענוח השונות הזו: העובדה שאין מסלול גנטי יחיד שמוביל לאוטיזם, ואין גן בודד שאחראי לכל מאפייניו. 

במקום לחפש תקלה נקודתית ב-DNA, החוקרים מראים כיצד פועלים בגוף שני מנגנונים גנטיים שונים בתכלית. האחד נדיר ועוצמתי והשני נפוץ ושקט, שלעיתים פועלים בנפרד ולעיתים מצטרפים זה לזה.

חידת התורשתיות: מה אומר נתון של 80%?

כדי להבין את המבנה הגנטי של אוטיזם, מצב המאובחן אצל כ-1% עד 3% מהאוכלוסייה בעולם, צריך להתחיל במושג שלעיתים קרובות מובן באופן שגוי, תורשתיות. 

ממחקרים רחבי היקף שנערכו על תאומים ומשפחות עולה כי הערכת התורשתיות של אוטיזם עולה על 80%.

עבור רבים מההורים המספר הזה נשמע מבלבל. האם פירוש הדבר ש-80% מהאוטיזם של ילד מסוים נגרם מגנטיקה ו-20% מהסביבה? התשובה המדעית היא שלילית.

תורשתיות היא מדד סטטיסטי שמתייחס לאוכלוסייה כולה, ולא לאדם בודד. התורשתיות אינה מודדת איזה חלק מהאוטיזם של אדם מסוים נובע מהגנים שלו.

מדובר במדד סטטיסטי המתייחס לאוכלוסייה ובודק עד כמה ההבדלים הגנטיים בין אנשים מסבירים את השונות בסיכון לאוטיזם באותה אוכלוסייה. 

לכן, אומדן תורשתיות של יותר מ־80% אינו אומר שאפשר לייחס 80% מהאוטיזם של ילד מסוים לגנטיקה, וגם אינו מלמד שכל ילד אוטיסט ירש את האוטיזם מהוריו. 

הוכחה חותכת לכך עולה מהשוואה בין קרובי משפחה בדרגות קרבה שונות. 

הסיכוי ששני תאומים זהים, שחולקים 100% מהמטען הגנטי שלהם, יאובחנו שניהם כאוטיסטים גבוה לאין שיעור מזה של תאומים לא זהים או אחים רגילים, שחולקים כ-50% מהגנים, והסיכוי הזה הולך ויורד ככל שהמרחק הגנטי גדל, כמו למשל אצל חצאי אחים או בני דודים.

על מנת לדייק בעובדות ראוי לציין כי העובדה שלאוטיזם יש בסיס גנטי חזק אינה אומרת בהכרח שהילד ירש את האוטיזם מהוריו. גנטיקה ותורשה אינן מילים נרדפות. 

בחלק מהמקרים, השינוי הגנטי אכן עובר בתורשה מההורים, אך במקרים אחרים מדובר בשינוי גנטי חדש, דה-נובו, לגמרי שנוצר לראשונה אצל הילד עצמו ואינו קיים כלל בדמם של ההורים.

הסולנים והמקהלה: שני פנים של הגנטיקה

כדי להמחיש כיצד הבדלים ב-DNA מתרגמים לעולם האמיתי, מחברי הסקירה נעזרים בדימוי של תזמורת גנטית. 

בדימוי הזה, המטען הגנטי של כל אדם מורכב ממספר רב של נגנים. אצל חלק מהאנשים האוטיסטים, את הטון המרכזי נותן סולן דומיננטי, בדמותו של שינוי גנטי יחיד, נדיר ובעל השפעה דרמטית - מצב המכונה לעיתים אוטיזם מונוגני. 

לעומת זאת, אצל רוב האנשים האוטיסטים אין סולן על הבמה. 

במקומו פועלת מקהלת רקע רחבה, וזה מצב המכונה אוטיזם פוליגני, הנגרם מאלפי שינויים גנטיים נפוצים שכל אחד מהם משמיע צליל חלש וכמעט בלתי מורגש בפני עצמו, אך כשהם מנגנים יחד, ההשפעה המצטברת שלהם יוצרת שינוי משמעותי בהתפתחות המוח. 

בין שני הקצוות הללו קיימים גם מצבי ביניים, שבהם שינויים נדירים, שינויים בתדירות בינונית ושינויים נפוצים פועלים במקביל.

מי הם אותם סולנים? מדובר בשינויים נדירים במיוחד, שתדירות האלל שלהם באוכלוסייה הכללית נמוכה מ־0.1%. 

חלק ניכר מהם הם שינויים מסוג de novo, מונח המתאר שינוי גנטי ספונטני שהתרחש בתא הזרע, בביצית או בשלבים הראשונים של התפתחות העובר, ולכן מופיע לראשונה אצל הילד מבלי שעבר מאף אחד מהוריו.

השינויים הנדירים הללו יכולים להיות שינוי של אות בודדת ברצף ה-DNA, הכנסה או מחיקה של מספר אותיות זעירות, או שינויים גדולים יותר המכונים שינויים במספר העותקים CNVs – Copy Number Variants.

בשינויי CNV, מקטע שלם של DNA על גבי הכרומוזום, שעשוי להכיל מספר גנים, נמחק (חסר) או מוכפל (עודף), כמו למשל באזורים המוכרים למדע כ-16p11.2 ,15q11 או 22q11 שעליהם כתבנו בהרחבה.

השפעתם של השינויים הנדירים הללו על הסיכוי לאוטיזם עצומה. בעוד שבאוכלוסייה הכללית הם כמעט אינם קיימים, הופעתם בגנים מסוימים מעלה את הסיכוי לאבחנת אוטיזם באופן קיצוני.

בצד השני של המתרס נמצאים השינויים הגנטיים הנפוצים, המופיעים אצל יותר מ-1% מהאוכלוסייה הכללית. אלו אינם מוטציות נדירות, אלא גרסאות יומיומיות של אותיות גנטיות, הנקראות SNPs, שכולנו נושאים בגופנו כחלק מהמגוון האנושי הרגיל. 

כל שינוי נפוץ כזה לבדו מעלה את הסיכוי לאוטיזם בשיעור זעיר, אלא שכאשר מצטברים אצל אדם אחד אלפים רבים של שינויים נפוצים כאלה, שלפי חישובי החוקרים מונים כ-13,000 אתרים גנטיים התורמים לשונות באוטיזם, כוחם המשותף הופך למשמעותי.

בשנים האחרונות פיתחו הגנטיקאים כלי חישובי שמסכם את ההשפעה המצטברת הזו של השינויים הנפוצים למספר אחד, המכונה ציון סיכון פוליגני ובאנגלית Polygenic Score או בקיצור PGS. 

במחקרי אוכלוסייה גדולים התברר כי לאנשים הנמצאים בעשירון העליון של הציון הפוליגני לאוטיזם יש סיכוי גבוה פי 2.8 להיות מאובחנים עם אוטיזם בהשוואה לאנשים בעשירון התחתון. 

עם זאת, החוקרים מדגישים נקודה מעשית שחשוב לכל הורה להכיר, ולפיה ציון פוליגני הוא כלי מחקרי סטטיסטי לניתוח אוכלוסיות ענק, ולא בדיקה קלינית. 

אי אפשר, ונכון להיום גם לא נכון רפואית, להשתמש בציון פוליגני במרפאה כדי לאבחן ילד ספציפי או לחזות אם יאובחן בעתיד.

כל ילד אוטיסט הוא עולם בפני עצמו

האבחנה בין שינויים גנטיים נדירים לשינויים נפוצים אינה דיכוטומית. למעשה, אחת התובנות המרתקות בסקירה היא ששני המנגנונים הללו פועלים לרוב באופן חיבורי.

החוקרים מסבירים זאת באמצעות מודל סף הרגישות. 

לפי מודל זה, לכל אדם יש עומס גנטי מצטבר, וכאשר העומס חוצה סף מסוים, באים לידי ביטוי מאפיינים אוטיסטיים. 

אדם שנושא שינוי גנטי נדיר ובעל השפעה חזקה כבר נמצא קרוב מאוד לאותו סף, ולכן יידרש אצלו רקע קטן יחסית של שינויים נפוצים כדי לחצות אותו. 

מנגד, גם בקרב אנשים הנושאים שינוי גנטי נדיר מסוג דה-נובו, נמצא כי לאלו שאובחנו כאוטיסטים יש ציון פוליגני גבוה יותר לאוטיזם בהשוואה לאחיהם שאינם אוטיסטים. 

כלומר, רקע השינויים הנפוצים עשוי להכריע כיצד יתבטא השינוי הנדיר.

שילוב הכוחות הזה מספק הסבר ביולוגי משכנע לשאלה מדוע ילדים אוטיסטים שונים כל כך זה מזה.

בשנים האחרונות ניסו חוקרים במאגרי מידע עצומים, כמו פרויקט SPARK בארצות הברית ופרויקט LEAP-InovAND באירופה, לאפיין פרופילים קליניים שונים של אנשים אוטיסטים.

במחקרים אלו זוהו כמה פרופילים חוזרים:

• אנשים אוטיסטים המתמודדים גם עם מוגבלות שכלית או קשיים קוגניטיביים ניכרים.
• אנשים אוטיסטים ללא מוגבלות שכלית אך עם אתגרים בולטים בתחומי הליבה של אוטיזם.
• פרופילים הקרובים יותר במאפייניהם לאוכלוסייה הנוירוטיפיקלית.

כאשר בדקו את הגנטיקה מאחורי הקבוצות הללו, גילו החוקרים תמונה מורכבת: שינויים גנטיים נדירים הופיעו בשכיחות גבוהה יותר אצל אוטיסטים בכל הקבוצות בהשוואה ללא-אוטיסטים, אך אצל אוטיסטים עם קשיים קוגניטיביים בלטו במיוחד שינויים נדירים בגנים שהפעילות שלהם קריטית בשלבים מוקדמים של התפתחות המוח. 

במקביל, גם הרקע הפוליגני הראה הבדלים. בעוד שהציון הפוליגני לאוטיזם היה דומה בין הקבוצות, הרי שבקבוצות שבהן היו שיעורים גבוהים של הפרעת קשב נמצא ציון פוליגני גבוה יותר להפרעת קשב, ובקבוצות עם קשיים קוגניטיביים נמצא ציון פוליגני נמוך יותר במדדים הקשורים ליכולת קוגניטיבית ולרכישת השכלה.

חשוב להדגיש כי הפרופילים הללו הם חלוקה מחקרית בלבד. 

הם אינם תתי-סוגים רשמיים של אוטיזם, והמדע עדיין רחוק מהיכולת לקחת בדיקת דם של ילד ולשייך אותו באופן אוטומטי למשבצת קלינית קבועה ומוגדרת מראש.

החוט המקשר: אוטיזם, הפרעת קשב, אפילפסיה ומוגבלות שכלית

אחד הממצאים העקביים ביותר ברפואה ההתפתחותית הוא שאוטיזם נוטה להופיע יחד עם מצבים נוירו-התפתחותיים נוספים. 

על פי הנתונים האפידמיולוגיים שמציגה הסקירה, בקרב אנשים אוטיסטים, כ-33% עד 46% מאובחנים גם עם הפרעת קשב וריכוז, כ-22% עד 27% מתמודדים עם מוגבלות שכלית או התפתחותית וכ-5% עד 12% מתמודדים עם אפילפסיה.

מדוע המצבים הללו נפגשים לעיתים קרובות כל כך אצל אותו אדם? התשובה טמונה בעיקרון גנטי בסיסי שנקרא פליאוטרופיה (Pleiotropy) מצב שבו אותו גן בדיוק, או אותו שינוי גנטי, משפיע על מספר תכונות או מצבים רפואיים שונים. 

גנים אינם פועלים לפי ספרי האבחנות הפסיכיאטריים או הנוירולוגיים. הם מייצרים חלבונים שבונים את תאי המוח, ושינוי בחלבון כזה עשוי להשפיע במקביל על רשתות תקשורת חברתית, על קשב, על למידה או על סף הפרכוס החשמלי במוח.

כדי להבין את הקשר הזה לעומק, יש להבחין בזהירות בין שלושה מושגים שונים שהמאמר מנתח.

חפיפה ברשימות הגנים הנדירים

נכון להיום זוהו יותר מ-400 גנים ששינויים נדירים בהם קשורים לאוטיזם. אולם כאשר החוקרים הצליבו את 413 גני האוטיזם הללו עם גנים המוכרים במצבים אחרים ובכלל זאת 1,967 גנים של מוגבלות שכלית / עיכוב התפתחותי, 851 גנים של אפילפסיה ו-20 גנים מועמדים להפרעת קשב, ואז התברר כי אין כמעט גנים שייחודיים לאוטיזם בלבד.

הגנים שבהם דווחו הכי הרבה שינויים בקרב אנשים אוטיסטים במאגר הקליני העולמי ClinVar ובראשם הגנים SCN2A, PTEN ו-SHANK3 שעליהם כתבנו בהרחבה, מופיעים בשכיחות גבוהה גם אצל אנשים עם מוגבלות שכלית ואפילפסיה.

מנגד, קיימים גנים ספציפיים כמו MARK2 ו-TBR1 שבהם שיעור המאובחנים עם אוטיזם גבוה יותר ביחס למצבים אחרים, אם כי גם הם אינם בלעדיים לאוטיזם.

מתאם גנטי סטטיסטי בשינויים הנפוצים

כאשר בוחנים את אלפי השינויים הגנטיים הנפוצים באוכלוסייה, ניתן לחשב עד כמה הארכיטקטורה הגנטית של שתי תכונות דומה זו לזו.

כאן מצאו החוקרים כי המתאם הגנטי החיובי החזק ביותר של אוטיזם הוא עם הפרעת קשב וריכוז. למעשה, אוטיזם והפרעת קשב חולקים כ-5,700 שינויים גנטיים נפוצים שפועלים באותו כיוון ובאותה מגמה כמעט לחלוטין.

ממצא מרתק נוסף נוגע ליכולות קוגניטיביות. בניגוד לשינויים הגנטיים הנדירים שלעיתים קרובות פוגעים ביכולת הקוגניטיבית, בשינויים הנפוצים אוטיזם חולק כ-10,500 אתרים גנטיים עם כישורים קוגניטיביים עם מתאם חיובי מתון, מה שמראה עד כמה הקשר בין אוטיזם לקוגניציה רב-ממדי.

לעומת זאת, עם אפילפסיה גנטית המתאם בשינויים הנפוצים חלש למדי, מה שמעיד על כך שהקשר החזק בין אוטיזם לאפילפסיה נובע בעיקר משינויים גנטיים נדירים ולא משינויים נפוצים.

הופעה משותפת אצל אותו אדם

החפיפה הגנטית אינה גזירת גורל. העובדה שגן מסוים קשור גם לאוטיזם וגם לאפילפסיה אינה אומרת שכל ילד אוטיסט יפתח אפילפסיה, והמתאם הגנטי עם ADHD אינו אומר שאוטיזם והפרעת קשב הם אותה אבחנה.

מדובר במצבים שונים שחולקים שורשים ביולוגיים קרובים.

שני מסלולים ביולוגיים בתוך תאי המוח האנושי

אם ישנם מעל 400 גנים שונים שקשורים לאוטיזם, כיצד שינויים בגנים כה רבים מובילים לתוצאה התפתחותית דומה?

מתברר שרוב הגנים הללו אינם מפוזרים באקראי, אלא מתנקזים לשני מסלולים ביולוגיים עיקריים שפועלים במהלך בניית המוח ותפקודו.

המסלול הראשון הוא ויסות כרומטין ובקרת ביטוי גנים.

בתוך כל תא בגופנו ארוז סליל ארוך של DNA במבנה צפוף שנקרא כרומטין. כדי שתא מוח מתפתח בעובר ידע מתי להפוך לתא עצב ומתי ליצור שלוחות, עליו לקרוא הוראות מגנים מסוימים ולהשתיק גנים אחרים.

גנים הקשורים לאוטיזם במסלול זה כמו לדוגמא CHD8, ARID1B או TBR1, מתפקדים כמעין עורכים או מנצחים שאחראים על פתיחה וסגירה של אריזת הכרומטין.

כאשר חל בהם שינוי, תזמון ההפעלה של גנים רבים אחרים משתנה. מחקרים חדשים שנעשו על אורגנואידים מוחיים, שהם צבירי תאי מוח זעירים שגודלו במעבדה מתאי גזע אנושיים, הראו כי שינויים בגנים הללו גורמים להבשלה לא מסונכרנת ומואצת מדי של תאי עצב מסוימים בקליפת המוח בשלבים עובריים.

המסלול השני הוא תפקוד הסינפסות ותקשורת בין תאי עצב.

תאי העצב במוח מתקשרים זה עם זה באמצעות צמתים מיקרוסקופיים שנקראים סינפסות. גנים מרכזיים הקשורים לאוטיזם, ובהם SHANK3 שבונה את הפיגומים המייצבים את הסינפסה, NRXN1 שמחבר בין תאים, ו-SCN2A או GRIN שמייצרים תעלות וקולטנים למעבר אותות, אחראים ישירות על בניית הצמתים הללו ועל האיזון העדין בין אותות מעוררים לאותות מעכבים במוח.

שינויים בגנים אלו משנים את האופן שבו רשתות עצביות מעבדות מידע חושי, תקשורתי וקוגניטיבי. גם במסלול של השינויים הגנטיים הנפוצים, שבהם זוהו לאחרונה 11 גנים מועמדים בולטים לאוטיזם, נמצאו גנים שמשתתפים בתפקוד הסינפסות, בוויסות כרומטין ובתהליכים מטבוליים.

בדיקות גנטיות באוטיזם: יעילות ומגבלות

עבור הורים שנמצאים בעיצומו של תהליך אבחון אוטיזם או לאחריו, השאלה המעשית ביותר היא: האם כדאי לערוך לילד בדיקה גנטית, ומה הסיכוי שהיא תמצא תשובה?

כיום, בדיקות גנטיות קליניות כמו בדיקת צ'יפ גנטי או ריצוף אקסום וגנום מלא, מחפשות אך ורק את הסולנים - אותם שינויים גנטיים נדירים או שינויים במספר העותקים (CNVs) שיש להם משמעות רפואית מוכחת.

הבדיקות הללו אינן בודקות את השינויים הנפוצים - הציון הפוליגני.

הסקירה מציגה נתונים מאירי עיניים על התשואה האבחנתית כלומר, באחוז המקרים שבהם הבדיקה הגנטית אכן מזהה שינוי גנטי נדיר שמסביר את התמונה.

במדגמי מחקר רחבים, שכוללים מגוון רחב מאוד של אנשים אוטיסטים מהקהילה, שינוי גנטי מונוגני מזוהה אצל כ-7% עד 10% מהנבדקים. במחקר הענק של רייט ועמיתיו, שכלל 21,532 אנשים אוטיסטים, השיעור הכללי עמד על 8.6%.

במסגרות קליניות ובבתי חולים, שיעור הגילוי גבוה יותר ועומד על 13% עד 16%, משום שלמרפאות אלו מופנים מלכתחילה יותר ילדים עם צורכי תמיכה מורכבים או מצבים רפואיים נלווים.

כאשר יש קשיים קוגניטיביים או מוגבלות שכלית, שיעור הזיהוי בבדיקה מזנק ל-19.9%, לעומת 6.3% בלבד אצל אוטיסטים ללא קשיים קוגניטיביים.

כאשר האוטיזם מלווה באפילפסיה, שיעור הזיהוי הגנטי מגיע לשיא של 23.6%.

גם עיכוב מוטורי, או היקף ראש קטן במיוחד (מיקרוצפליה) או גדול במיוחד (מאקרוצפליה), מעלים משמעותית את הסיכוי למצוא ממצא גנטי נדיר.

במשפחות שבהן יש רק ילד אוטיסט אחד, שיעור הגילוי עומד על 9.1%, לעומת 7.0% במשפחות שבהן ישנם מספר קרובים מדרגה ראשונה עם אוטיזם, שכן במשפחות מרובות מקרים האוטיזם נובע לעיתים קרובות יותר מהצטברות של שינויים נפוצים שעוברים בתורשה ופחות ממוטציית de novo חדשה ונדירה.

המשמעות של המספרים הללו ברורה. הבדלים בשיעורי הגילוי בבדיקות אינם מעידים על כך שאוטיזם ללא מוגבלות שכלית הוא פחות גנטי, אלא על כך שכאשר אוטיזם מלווה באפילפסיה או במוגבלות שכלית, הסבירות שמעורב בו שינוי גנטי יחיד, נדיר ובעל השפעה רחבה, שאותו הבדיקות הנוכחיות יודעות לאתר, היא גבוהה הרבה יותר.

מתי וכיצד ממצא גנטי עשוי לעזור למשפחה?

כאשר מתגלה ממצא גנטי מובהק, יש לכך מספר יתרונות מעשיים. ראשית, הוא מספק להורים ולאדם האוטיסט הסבר ביולוגי ברור לשאלה "מדוע זה קרה", מה שלעיתים קרובות מפחית רגשות אשמה ומסייע בהפחתת סטיגמה.

שנית, הוא מאפשר רפואה מותאמת אישית ומעקב מונע. אם ידוע ששינוי בגן מסוים כרוך בסיכון מוגבר לפרכוסים, לבעיות לב, לכליות או לגדילה מואצת של רקמות, הרופאים יודעים לערוך בדיקות מעקב מוקדמות ולהתאים תרופות מדויקות יותר כמו למשל בבחירת תרופה לאפילפסיה.

שלישית, הממצא מחבר הורים לקבוצות תמיכה וקהילות בינלאומיות של משפחות המתמודדות עם אותו שינוי גנטי ספציפי.

כפי שציינו, לצד היתרונות, חיוני להכיר את המגבלות של הבדיקות הגנטיות.

בדיקה גנטית אינה מאבחנת אוטיזם. אבחנה של אוטיזם היא תמיד קלינית והתפתחותית ומתבססת על הערכת תקשורת, התנהגות והתפתחות על ידי צוות רב-מקצועי ובהתאם להנחיות משרד הבריאות.

מצד שני, תוצאה שלילית בבדיקה גנטית אינה שוללת בסיס גנטי לאוטיזם. משמעותה היא שלא זוהה בבדיקה שינוי גנטי שניתן כיום לסווג כממצא בעל משמעות קלינית.

יתכן שהרקע הגנטי קשור להצטברות של שינויים נפוצים, לשילובים מורכבים יותר של שינויים נדירים או למנגנונים שהטכנולוגיות הקיימות עדיין אינן מסוגלות לזהות ולפענח.

הגנטיקה גם אינה מנבאת את העתיד הצפוי של הילד. גם כאשר מתגלה שינוי גנטי נדיר ומוכר, הוא אינו קובע מראש את עוצמת התסמינים, את אישיותו של הילד, את שמחת החיים שלו, את יכולת הלמידה שלו או את התקדמותו בעזרת תמיכה וחינוך מותאמים.

הסקירה מדגישה כי במדינות שונות קיימים פערים גדולים בשיעור ההפניה לבדיקות גנטיות, וכי חלק מהמשפחות מעדיפות שלא לבצע בדיקה מתוך תחושה שהדבר לא ישנה את ההתנהלות היומיומית או מחשש לשימוש לא הוגן במידע גנטי.

לכן, ההחלטה על ביצוע בדיקה גנטית צריכה להיעשות תמיד בהתייעצות פרטנית עם רופא התפתחותי ויועץ גנטי, מתוך התאמה לצורכי הילד והמשפחה.

מדוע בנות אוטיסטיות מציגות תמונה גנטית שונה?

אוטיזם מאובחן אצל בנים פי 3 יותר מאשר אצל בנות ולמרות זאת, כאשר בוחנים את תוצאות הבדיקות הגנטיות, מתגלה תמונה הפוכה.

שיעור הזיהוי של ממצא גנטי נדיר בקרב בנות ונשים אוטיסטיות עומד על 11.7%, לעומת 7.7% בקרב בנים וגברים אוטיסטים.

מעבר לכך, מחקרים מראים שבנות אוטיסטיות נושאות בממוצע יותר שינויים גנטיים נדירים בעלי השפעה חזקה, ובחלק מהמחקרים נמצא אצלן, וכן אצל אימהות לילדים אוטיסטים בהשוואה לאבות, גם ציון פוליגני גבוה יותר של שינויים נפוצים - ועדיין החוקרים מציינים בזהירות שהממצא לגבי הציון הפוליגני בקרב נשים לא שוחזר באופן עקבי בכל המחקרים.

נתונים אלה מעלים את השאלה המתבקשת מדוע בנות שמקבלות אבחנת אוטיזם נושאות בממוצע עומס גנטי גבוה יותר?

החוקרים מציעים שני הסברים משלימים שאינם סותרים זה את זה. ההסבר הראשון הוא ביולוגי ונושא את השם אפקט ההגנה הנשי.

יתכן שלמוח הנשי יש חוסן ביולוגי מסוים שמצריך הצטברות גנטית גדולה יותר כדי שמאפייני האוטיזם יחצו את סף האבחנה.

ההסבר השני הוא חברתי ואבחנתי. בנות ונשים שנושאות השפעה גנטית מתונה יותר עשויות להפגין סימנים קליניים פחות טיפוסיים, או לפתח אסטרטגיות של הסוואה חברתית או מיסוך, וכך הן נשארות פעמים רבות מתחת לרדאר של מערכת האבחון.

כתוצאה מכך, הבנות שכן מגיעות לאבחון ולבדיקות גנטיות הן לעיתים קרובות אלו שמתמודדות עם ביטוי קליני בולט יותר או עם שינויים גנטיים נדירים.

מה ידוע על גורמים סביבתיים והריוניים?

גנטיקה, חזקה ככל שתהיה, אינה פועלת בחלל ריק. באולם הקונצרטים של ההתפתחות האנושית, הגורמים הסביבתיים וההקשריים משמשים כאקוסטיקה שעשויה לעצב את האופן שבו המטען הגנטי יבוא לידי ביטוי. זוהי תופעה המכונה בביולוגיה נורמת תגובה.

עם זאת, מחברי הסקירה מתייחסים לנושא הסביבתי בזהירות מדעית מופלגת.

הם מראים כי בהשוואה להשפעה הדרמטית של שינויים גנטיים, רוב הגורמים הסביבתיים וההריוניים שנבדקו במחקרים מציגים השפעה מתונה בלבד.

שני גורמים שבולטים במחקרים עם קשר סטטיסטי חזק יותר הם לידה מוקדמת במיוחד, פגות קיצונית בשבועות 22–27 להריון, וחשיפה עוברית לתרופה ולפרואט - תרופה הניתנת לטיפול באפילפסיה במהלך ההריון.

גורמים אחרים שנחקרו בספרות כגון גיל הורים מבוגר, סוכרת הריון, השמנה אימהית, מצוקה נשימתית בלידה או זיהום אוויר מראים קשרים סטטיסטיים קטנים בהרבה.

החוקרים מדגישים כאן אזהרה מתודולוגית קריטית - קשר סטטיסטי במחקר תצפיתי אינו הוכחה לסיבתיות.

במקרים רבים קיימת תופעה המכונה ערפול משפחתי או גנטי כלומר, יתכן שאותם גורמים גנטיים שקשורים לאוטיזם או למצבים נלווים קשורים גם למאפיינים רפואיים בתקופת ההריון והלידה, מבלי שהאירוע ההריוני עצמו הוא שגרם לאוטיזם.

כך למשל, בניתוחי הגנטיקה הנפוצה בסקירה נמצא מתאם גנטי בין סוכרת אימהית לאוטיזם, ובין משך ההריון ומשקל הלידה להפרעת קשב, ובבדיקת נתוני פגות התברר כי שיעור הזיהוי של ממצאים גנטיים נדירים אצל אוטיסטים שנולדו פגים (9.4%) זהה כמעט לחלוטין לזה של אוטיסטים שנולדו במועד (9.5%).

המסר להורים, ובמיוחד לאימהות, חד וברור. הממצאים המדעיים אינם מטילים אשמה על ההורים או על מהלך ההריון, ואין בהם כדי לטעון שגורמים סביבתיים הם הסיבה לאוטיזם, אלא להראות שההתפתחות האנושית היא מפגש רב-שכבתי בין ביולוגיה לסביבה.

אנחנו לא יודעים הכל...

בסיום הסקירה משרטטים החוקרים בכנות את גבולות הידע הקיים. למרות ההתקדמות העצומה בריצוף הגנום האנושי, ב-70% עד 90% ממקרי האוטיזם במחקרים עדיין לא ניתן להצביע על אבחנה גנטית ספציפית בדמות גן בודד.

היכן מסתתרת התורשתיות החסרה הזו? מעבר להשפעה של אלפי השינויים הנפוצים, החוקרים מעריכים כי חלקה נמצא באזורים בגנום שאינם מקודדים לחלבונים, בשינויים גנטיים שמופיעים רק בחלק מתאי הגוף או המוח ולא בדם, ובשילובים של מספר שינויים בעלי השפעה בינונית שפועלים יחד - אזורים שהטכנולוגיות והשיטות הסטטיסטיות הנוכחיות מתקשות עדיין ללכוד ולפענח.

מגבלה בולטת נוספת היא שרובם המכריע של המחקרים הגנטיים עד כה נערכו על אוכלוסיות ממוצא אירופי.

כדי שהרפואה הגנטית תוכל לשרת את כלל האנושות באופן שוויוני ומדויק, נדרשת הרחבה דחופה של המחקר לאוכלוסיות מגוונות מכל רחבי העולם.

נוסף על כך, החוקרים מזכירים כי קשר בהתנהגות אינו מעיד בהכרח על קשר גנטי ישיר. כך למשל, אף שילדים אוטיסטים רבים חווים קשיים במוטוריקה עדינה בילדותם, לא נמצא קשר בין הציון הגנטי הפוליגני של אוטיזם לבין מוטוריקה עדינה או גיל תחילת ההליכה.

ההבנה שאוטיזם אינו תוצר של גן יחיד אלא של מערכת גנטית שלמה ומגוונת משנה את האופן שבו המדע והחברה מתבוננים בשונות נוירולוגית.

בדיוק כפי שמוזיקה אנושית כוללת אינספור כלים, מקצבים וסגנונות, כך גם השונות הגנטית האנושית מייצרת דרכים שונות לחשוב, לחוש ולתקשר עם העולם. 

עבור הורים ואנשי מקצוע, הידע הגנטי עדיין אינו מאפשר להסביר את מלוא השונות בין ילדים אוטיסטים, ובוודאי שאינו מאפשר לנבא כיצד יתפתח ילד מסוים, אבל הוא מסייע להבין מדוע אותה אבחנה של אוטיזם, עשויה להסתיר מאחוריה תמונות התפתחותיות ורפואיות שונות כל כך. 

עבור חלק מהמשפחות, בירור גנטי עשוי לספק הסבר חשוב ולהצביע על צרכים רפואיים שלא תמיד נראים לעין, בעוד שעבור משפחות אחרות, גם כאשר לא נמצא ממצא גנטי ברור, נותרת אותה משימה חשובה - להכיר את הילד שמאחורי האבחנה, להבין את צרכיו ולספק לו את התמיכה המתאימה לו. 

קריאה נוספת: המשמעות של פגיעה בגן GRIN2B