מחיקה מזערית בזרוע הקצרה 16p11.2 של כרומוזום 16
מעט מאד ידוע על חלק ניכר מהתסמונות הכרומוזומליות שעלולות להגרם בגלל שינויים גנטיים מזעריים ב-DNA שלנו. וכך גם הבדל קטן על פני החומר התורשתי יכול לגרום לבעיות התפתחותיות ולמומים מולדים, אשר לא תמיד ניתן להבין בדיוק מדוע הם מתרחשים.
כך קורה גם במקרים של מחיקה מזערית [microdeletion] בזרוע הקצרה של כרומוזום 16, במיקום המוגדר 16p11.2, מחיקה אשר מובילה לתסמונת נדירה ובעלת משמעות הרת גורל.
בסקירה החשובה שלפניך נסביר אודות חסר מזערי באזור 16p11.2 והשפעותיו האפשריות על הלוקה בו, כמו גם על החשיבות הרבה שבמתן הסבר מפורט לכל אשה בהריון לגבי האפשרויות לאבחון גנטי טרום לידתי של מוטציה גנטית זאת ומאות מוטציות גנטיות אחרות.
נדגיש כבר עתה כי נכון למועד כתיבת שורות אלו, אין כל סיבה לאבחון המוטציה הגנטית כאמור רק לאחר הלידה, שכן כבר שנים רבות ניתן לאבחן מיקרו מחיקה על גבי הזרוע הקצרה של כרומוזום 16 כבר בתחילת ההריון ובאמצעות בדיקות גנטיות פשוטות.
בדיקות שכל רופא נשים חייב להסביר עליהן לכל אשה בכל הריון ללא יוצא מן הכלל.
גנטיקה, CNV וחסר מזערי של 16p11.2
כמעט כל המידע על גבי החומר התורשתי שלנו מגיע בשני עותקים, אחד מאמא ואחד מאבא. המידע הזה מסודר על גבי 23 זוגות כרומוזומים, אשר יחד מקודדים לשלל התכונות שהופכות אותנו למי שאנחנו.
חלק מהעותקים הללו משמשים לצורך גיבוי, כלומר בפועל יש צורך רק בעותק אחד, בעוד השני מושתק. אולם לעיתים גם לעותק המושתק יש חשיבות. שינוי במספר העותקים של החומר הגנטי יכול להוביל למחלות גנטיות שונות ומורכבות, אשר הביטוי שלהן תלוי בין היתר בסוג השינוי שהתרחש ובהיקף החומר הגנטי המעורב.
לפעמים גם שינויים קטנים יכולים להיות מהותיים. בעולם הגנטיקה, שינויים אלו נקראים Copy Number Variations או בקיצור, CNV.
הם בעיקר מתייחסים למחיקה או להכפלה של אזורים מסוימים על פני החומר הגנטי שלנו, אשר יכולים להשפיע במידה משתנה. שינויים אלו מעלים את הסיכוי ללקות בתסמונות שלרוב פוגעות בהתפתחות הפיזית והקוגנטיבית של הילד.
עם השתכללות הרזולוציה של הבדיקות הגנטיות הקיימות, ניתן לגלות יותר ויותר מקרים של CNV ולקשר אותם לתסמונות גנטיות ידועות, גם אם נדירות. כזו היא למשל, תסמונת המחיקה המזערית באזור 16p11.2.
מחיקה גנטית מזערית באזור ספציפי של כרומוזום 16
הדנ״א שלנו מורכב מיותר מ-3 מיליארד בסיסים או אותיות שמקודדות בין השאר לגנים. בהשוואה למספר העצום הזה, מחיקה של 600 אלף בסיסים יכולה להשמע זניחה למדי ובשפה הרפואית, מכנים אותה מיקרו-מחיקה ולו בגלל הקושי לאבחנה בשיטות שהיו מקובלות בעבר.
כאשר מדברים על תסמונות גנטיות, ההשלכות שלהן קשורות לא פעם לא רק למספר הבסיסים שנמחקים, אלא בחומר הגנטי שנמחק יחד איתם. בעוד שקיימים אזורים ״ריקים״ יחסית על גבי ה-DNA, בהם בסיסים רבים שאינם מקודדים לאף גן, אזורים אחרים נחשבים ״צפופים״ למדי ומכילים כמות רבה של גנים על גבי אזור קטן יחסית.
וכך לצורך העניין, על גבי הזרוע הקצרה [p] של כרומוזום 16, באזור שמספרו 11.2, קיימים מעל 25 גנים שונים וחשובים.
מחיקה של עותק אחד מבין השניים מספיקה כדי לגרום להתפתחות התסמונת, שמובילה בין היתר לתופעות של עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית, אפילפסיה, ולהפרעות על הספקטרום האוטיסטי הכוללת קשיים שפתיים ותקשורת מוגבלת.
מעבר לכך, ישנם מספר מחקרים מבוססים שמצאו כי ילדים עם מחיקה ב-16p11.2 נוטים לסבול יותר מהשמנה.
איך יכול להיות שקצת יותר משני תריסר גנים יכולים לגרום לתסמונת כה מורכבת? איך יכול להיות ולמה מחיקה "מזערית" רק באחד משני העותקים של הכרומוזום מספיקה בכדי להוביל דווקא לתסמינים הללו? אלו, ועוד רובות מאד, הנן שאלות מורכבות למדי.
עבור חלק מהתסמונות אנו יודעים להסביר את הקשר בין הגן או הגנים שנפגעו לבין התסמינים הרפואיים שמתגלים בעקבות המוטציה הגנטית, אולם במקרה של מיקרו Deletion באזור 16p11.2, לא ידוע למה דווקא הפגיעה הגנטית הזו מובילה להסתמנות המוכרת.
המוטציה בזרוע הקצרה 16p11.2 כמעט ואינה תורשתית אלא De novo
צורת התורשה של מחלות גנטיות משתנה מתסמונת לתסמונת. במקרה של חסר מזערי באזור 16p11.2, מספיקה פגיעה אחת כדי להוביל לביטויי התסמונת. צורת תורשה זו נקראת גם אוטוזומלית דומיננטית ובה העותק ״התקין״ שנמצא לא מספיק כדי ״לפצות״ על העותק הפגום שנמחק.
קיים סיכוי של 50% להורשת התסמונת עבור אדם שלוקה בתסמונת עם מחיקה של 16p11.2. אולם במרבית המקרים שתועדו בעולם, המחיקה התרחשה בעת הווצרות הביצית או הזרע או לאחר פגישתם, רק בשלבי ההתפתחות העוברית המוקדמת.
מקרים אלה תועדו ללא כל היסטוריה משפחתית של התסמונת שעשויה לרמז על העברה תורשתית מההורה לילד, וסוג זה מוכר בכינוי מוטציה De novo או מוטציה טריה / חדשה בעברית.
חשוב והכרחי לאבחן את המוטציה בהריון!
המאפיינים העיקריים של מחיקה מזערית באזור 16p11.2 קשורים להתפתחות הקוגנטיבית והנוירולוגית של הילד. משמעות הדבר היא שהביטוי של התסמונת יכול להופיע לאחר הלידה בדמות תופעות של עיכוב התפתחותי למשל.
בחלק מהמקרים התסמונת עשויה לכלול גם תופעות של מומים מולדים אשר ניתן לאבחם במסגרת בדיקות מעקב הריון שגרתיות, לדוגמה במסגרת סקירת המערכות המוקדמת או המאוחרת, שמתבצעת באמצעות אולטרסאונד.
מומים מולדים שונים תוארו בספרות הרפואית בקרב ילדים עם חסר מזערי של 16p11.2, אך אף אחד מהם אינו מופיע בכלל מקרי התסמונת באופן גורף ורבים מהם יכולים להעיד על קיומן של תסמונות אחרות או להוות ממצא בודד, שאינו בהכרח קשור לפגיעה בעלת רקע גנטי.
כך למשל המקרה הראשון של מחיקה באזור 16p11.2 תועד לראשונה עוד במהלך שנת 2002 על ידי חוקרים יפנים. המקרה, שהתפרסם בעיתון האירופאי לגנטיקה רפואית (European Journal of Medical Genetics), כלל מומי לב וציסטות מרובות בכליה שהתגלו במסגרת סקירת מערכות כבר בשבוע ה-20 להריון.
מחקרים אחרים ועדכניים יותר דיווחו על כך שבפחות משליש מהמקרים של מחיקה באזור 16p11.2 עלה גם דיווח על מומים מולדים שניתן היה לאבחן בבדיקות מעקב הריון "שגרתיות".
חלק מהעוברים עשויים לסבול מתופעה של עיכוב בגדילה תוך רחמית, כאשר ממצא כזה אמור להוות תמרור אזהרה ברור, אך במקרים רבים הוא אינו מהווה אינדיקציה ספציפית ויכול להגרם גם משלל סיבות רפואיות אחרות ולהיות חסר משמעות.
בשורה התחתונה וככל שהדבר נוגע לאפשרות לאבחן שינויים בזרוע הקצרה של כרומוזום 16, הרופא צריך ליידע את ההורים, כבר בתחילת ההריון, לגבי האפשרות לעבור בדיקות גנטיות זמינות.
אבחון מחיקה של 16p11.2 מחייב בדיקה גנטית
בכדי לאבחן מוטציה גנטית אפשרית בכל אחד מהכרומוזומים, יש לבצע בדיקה גנטית. אם מבצעים את הבדיקה בזמן ההריון, ניתן לאבחן בדיוק ניכר מאות רבות של מוטציות גנטיות, ובין השאר כאלו שגורמות לתופעות של אוטיזם, עיכוב התפתחותי, פיגור שכלי ועוד!
באחריותו של כל רופא נשים, הן במסגרת קופת החולים והן במסגרת פרטית, ליידע כל אישה בכל הריון לגבי האפשרויות שעומדות בפניה, לבצע בדיקות גנטיות אבחנתיות זמינות, כאשר עליו גם להסביר את חשיבותן הרבה לאור יכולתן לאבחן מאות מוטציות גנטיות כבר בשלבי ההריון הראשוניים ובכך למנוע, בהתאם לשיקול דעת מושכל של ההורים, לידת ילד/ה הלוקה בתסמונת גנטית קשה וחשוכת מרפא.
נכון למועד כתיבת שורות אלו, הבדיקה הגנטית החשובה ביותר, בדיקת הצ'יפ הגנטי, מתבצעת דרך דגימה של החומר הגנטי העוברי. בשלבים המוקדמים של ההריון ניתן לעשות זאת באמצעות דגימת סיסי שליה (CVS) ובהמשך ההריון דרך דיקור מי שפיר. החומר הגנטי נדגם ונשלח למעבדה שמבצעת את הבדיקה הגנטית.
כדי לזהות שינויים במספר העותקים הגנטיים או CNVs שונים, ביניהם מחיקה מזערית 16p11.2, נהוג להשתמש בבדיקת צ׳יפ גנטי שנקראת גם CMA או CGH.
בדיקה זאת יכולה לזהות שינויים קטנים יחסית על גבי הכרומוזומים השונים, אך עדיין אינה מגיעות לרזולוציה הגבוהה ביותר בה בודקים כל בסיס ובסיס על גבי הדנ״א העוברי, כפי שמתרחש בבדיקות אקסום או ריצוף גנטי מלא.
בדיקות אלו לרוב יקרות משמעותית ואינן נדרשות לצורך אבחון חסר מזערי על הזרוע הארוכה של כרומוזום 16 באזור 16p11.2, שכן את החסר הזה ניתן לאבחן בקלות באמצעות בדיקת הצ'יפ הגנטי.
לאור האמור, רופא הנשים שמלווה את מעקב ההריון של כל אשה ללא יוצא מן הכלל, חייב לא רק לעדכן אותה לגבי חשיבותה הקריטית של בדיקת מי השפיר, אלא שעליו גם ליידע ולהסביר לגבי חשיבותה של בדיקת הצ'יפ הגנטי בכל הריון וללא סייג.
בעניין חשיבותה של בדיקת ה-CMA, חשוב להזכיר שוב כי מחקר ישראלי שפורסם בסוף שנת 2019 מצא כי באמצעות בדיקת השבב הגנטי ניתן לאבחן מוטציה גנטית משמעותית ב-1 מתוך 100 הריונות שגרתיים ובריאים לכאורה.
הפגיעה ב-16p11.2 אובחנה רק לאחר הלידה?
כפי שהסברנו, רופאי הנשים בישראל מחוייבים להסביר לכל אשה [ללא הבדל גיל, מספר הריון, רקע משפחתי או כל סייג אחר] לגבי החשיבות שבבדיקת מי השפיר לצ'יפ גנטי, ובמקרה של אבחון חסר מזערי בזרוע הקצרה של כרומוזום 16 רק לאחר הלידה, ואם לא ניתן להורים הסבר ברור כאמור כבר בתחילת ההריון, הרי שיש להורים סיבה טובה לבוא בטענות כלפי הרופא וקופת החולים המעסיקה אותו.
בכל מקרה של אבחון פוסט לידתי של מחיקה של 16p11.2 ועל מנת להעריך את האפשרות להגיש תביעת רשלנות רפואית ולזכות בפיצויי עתק, חשוב לפנות לעורך דין ולבחון את נסיבות מהלך ההריון בקפידה ולעיתים, גם בשיתוף מומחים רפואיים מתחום הגנטיקה.
משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצג הורים ובני משפחה במספר רב של תביעות שהוגשו בשל ניהול רשלני של מעקב ההריון, במקרים שבהם נולדו ילדים עם מוטציה גנטית בכרומוזום 16, ובמקום שהרופא לא טרח ליידע ולהסביר להורים לגבי אפשרויות האבחון הגנטי שעומדות לרשותם כבר במהלך ההריון.
אנו עומדים לרשותך בכל שאלה וניתן לפנות לצורך קבלת ייעוץ משפטי אישי ודיסקרטי בכל עת.
עורכי הדין שלנו עונים לשאלות
לאורך השנים האחרונות טיפל משרד סולר קפלינסקי במאות מקרים של תביעות פיצויים, שהוגשו בשל רשלנות רפואית באבחון טרום לידתי של מוטציות גנטיות ובין השאר גם מחיקה מזערית בזרוע הקצרה 16p11.2 של כרומוזום 16.
לפניך תשובות של עורכי הדין שלנו לשאלות [אנונימיות] שנשאלו על ידי הורים מודאגים, שביקשו להתייעץ ולקבל מענה מקצועי לגבי מקרים ספציפיים.
אני ואשתי בריאים, אין לנו מחלות במשפחה או מקרים של פיגור שכלי, ויש לנו שתי בנות בריאות. בהריון השלישי של אשתי, בגיל 31, היא עשתה את כל הבדיקות כולל סקירות באופן פרטי והרופא אמר לה שלא צריך לבצע בדיקת מי שפיר כי התוצאות של החלבון העוברי והשקיפות מצוינות. נולד לנו בן שכבר בגיל קטן מאד החל לסבול מהשמנה ופרכוסים לא מוסברים ובגיל 3 אובחן עם עיכוב התפתחותי. בדיקה גנטית גילתה שיש לו מחיקה של חומר גנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום 16 שנקראת 16p11.2. האם אפשר להגיש תביעה נגד הרופא שלא הסביר לנו שחשוב לעשות בדיקת מי שפיר ? האם העובדה שכל הבדיקות בהריון היו תקינות וכל המשפחה בריאה לא תכשיל תביעה כזו?
השינוי הגנטי אצל העובר בזרוע הקצרה של כרומוזום 16 יכולה להתרחש גם ללא כל רקע משפחתי ומבלי שאיש מההורים או מקרובי המשפחה סובל מבעיה דומה, זאת משום שהמוטציה יכולה להתרחש באופן ספונטני בעת יצירת העובר ולא להיות מורשת מאחד ההורים, מה שמוכר בשפה הרפואית כמוטציה De-novo.
העובדה שבעת ההריון תוצאות הבדיקות של חלבון עוברי ושקיפות עורפית היו תקינות לחלוטין כלל אינה רלבנטית לסוג זה של שינוי גנטי בעובר מסוג מיקרו מחיקה בכרומוזום 16 באזור 16p11.2 ואינה שוללת אותו.
המדדים של רמת חלבון עוברי ושקיפות עורפית מצביעים על הסיכון של העובר ללקות בבעיה גנטית מסוג טריזומיה 21 (דאון), הפרעה שונה לחלוטין מהבעיה הגנטית של בנכם.
חשוב להדגיש כי על הרופא היה בכל מקרה להסביר על האפשרות לבצע בדיקת מי שפיר במסגרת פרטית הכוללת בדיקת צ'יפ גנטי ובדיקה זו יכלה לאתר הבעיה הגנטית בכרומוזום 16 כבר בשלבים הראשונים של ההריון.
בגיל 4 בני אובחן עם בעיה גנטית מסוג 16p11.2 הגורמת לו לאוטיזם ובעיות נפשיות מורכבות. אני ואבא של הילד גרושים כבר שנתיים, האם אוכל להגיש תביעת רשלנות רפואית על אי אבחון של הבעיה הגנטית בהריון בלי שיתוף פעולה של הגרוש שלי, אם הוא בקושי בקשר עם הילד?
אביו של בנך הוא עדיין אפוטרופוס של הילד ביחד איתך ולכן הגשת תביעת רשלנות רפואית על אי אבחון השינוי הגנטי מסוג 16p11.2 בהריון ללא שיתוף פעולה שלו הנה מורכבת מאד.
רצוי בדרך כלל לנסות להגיע להבנות בין ההורים בדבר התביעה שמטרתה להטיב עם הילד.
אם אין שיתוף פעולה מצד האב והוא אף מתנגד להגשת התביעה מטעמים לא עניינים, את בהחלט יכולה לפנות לבית המשפט לענייני משפחה ולקבל אישור לנהל את התביעה בעצמך לטובת הילד, אף ללא שיתוף פעולה של האב. משרדנו טיפל ומטפל במספר תביעות דומות וניתן לפנות אלינו בכל עת לצורך קבלת הדרכה אישית וסיוע בנושא.
לבתנו אובחנה מחלה גנטית מסוג 16p11.2 בגיל 3 וחצי לאחר שעברה בדיקת צ'יפ גנטי. אנחנו מתעניינים בנושא הגשת תביעה על כך שלא אבחנו את הבעיה בהריון ולא אמרו לנו כלום אבל חוששים מהעלויות של תביעה כזו ובעיקר העלויות של חוות הדעת. האם אפשר להגיש את התביעה ללא חוות דעת רפואיות?
התשובה שלילית.
חוות הדעת הרפואיות הינן המפתח לביסוס תביעת רשלנות רפואית והסיכוי לבסס תביעת רשלנות רפואית בלעדיהן הוא אפסי שכן לפי החוק חובה לצרפן לתביעה.
אכן העלויות של חוות דעת רפואיות אינן נמוכות אולם בשלב ראשון משלמים למומחה עלות נמוכה יחסית של הערכת המקרה כדי לבחון אם אכן יש סיכוי לבסס טענת רשלנות רפואית.
אם מתברר שיש סיכוי ממשי לתביעת רשלנות רפואית יש פתרונות חוקיים ומעשיים לסוגיית מימון חוות הדעת הרפואיות, אשר עלותן מצדיקה הגשת תביעה בגין אי אבחון בעיה גנטית בהריון שיכולה לזכות את התובעים בפיצוי בסך מיליוני שקלים במקרים של נכות משמעותית.
