הגן ADNP ואוטיזם

בסקירה שלפניך ננסה להנגיש, ביחד עם מומחה רפואי, את הידע המדעי העדכני אודות הגן, תפקידו הביולוגי, התסמונת הנגרמת מפגיעה בו, וההשלכות העמוקות שיש לכך על חייהם של ילדים ומשפחותיהם.

מהו הגן ADNP ומה תפקידו?

ניתן להגדיר את הגן הספציפי כאדריכל הראשי של הגנום האנושי, או לפחות אחד מהם.

כדי להבין את חשיבותו של ADNP, יש לחשוב עליו לא כעל "אבן בניין" המרכיבה חלק ספציפי בתא, אלא כעל אדריכל-על או מנהל תזמורת גנטי, ב-DNA האנושי. 

תפקידו המרכזי הוא ויסות ובקרה על פעילותם של גנים אחרים. הוא עושה זאת באמצעות מנגנון מתוחכם הנקרא עיצוב כרומטין (Chromatin Remodeling).  

ניתן לדמות את הכרומטין לספרייה עצומה שבה ארוז ומאורגן ה-DNA שלנו. כדי שגן מסוים יתבטא כלומר, ייקרא לפעולה וייצר חלבון, הספר הרלוונטי (הגן) צריך להיות נגיש. 

חלבון ה-ADNP פועל כמו ספרן מומחה. הוא יכול להדק ולארוז אזורים מסוימים בדנ"א ובכך להשתיק גנים, או לשחרר ולהרפות אזורים אחרים ובכך להפעיל גנים.

תהליך זה חיוני ביותר במהלך ההתפתחות העוברית, במיוחד עבור התפתחות תקינה של המוח של העובר, אך הוא משפיע גם על מערכות גוף רבות נוספות.  

במקרה של מוטציה בגן ADNP, האדריכל הראשי אינו מתפקד כראוי. ההוראות לבניית המוח ומערכות אחרות משתבשות, מה שמוביל לשינויים נרחבים בפעילותם של גנים רבים אחרים.

שיבוש מערכתי זה הוא הבסיס למגוון הרחב של התסמינים המאפיינים את תסמונת ADNP.

הביטוי הקליני של תסמונת ADNP

תסמונת ADNP לרוב גורמת לפגיעה רב-מערכתית, והתסמינים משתנים במידה רבה בין ילד לילד, בהתאם לגודל הפגיעה והיקפה.

עם זאת, ישנם מספר מאפייני ליבה המופיעים כמעט בכל המקרים המאובחנים.  

מאפיינים נוירו-התפתחותיים והתנהגותיים (הליבה של התסמונת)

• עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית: מאפיינים אלו קיימים אצל 99% מהילדים המאובחנים, בדרגות חומרה שונות, החל מקל ועד חמור.   
• עיכוב שפתי חמור או היעדר דיבור: כ-98% מהילדים סובלים מעיכוב משמעותי בדיבור וחלקם אינם מפתחים יכולת דיבור כלל.  
• אוטיזם: זהו אחד המאפיינים הבולטים ביותר. כ-93% מהילדים עם תסמונת ADNP עונים על הקריטריונים לאבחנת אוטיזם או מציגים תכונות אוטיסטיות מובהקות, כגון קשיים באינטראקציה חברתית והתנהגויות חזרתיות.  
• אינטראקציה חברתית ייחודית: באופן מעניין, ובניגוד לפרופיל האוטיסטי הקלאסי, ילדים רבים עם תסמונת ADNP מתוארים ככאלה שמחפשים ונהנים מאינטראקציה עם מבוגרים, גם אם האינטראקציה עצמה אינה תקינה.  
• עיכוב מוטורי: כ-96% מהילדים מתקשים לתכנן ולבצע תנועות מוטוריות מורכבות, מה שמוביל לעיכוב בהשגת אבני דרך מוטוריות כמו ישיבה, זחילה והליכה.  
• טונוס שרירים נמוך (היפוטוניה): כ-78% מהתינוקות נראים רפויים ומתקשים להחזיק את ראשם ביציבות.  
• נסיגה התפתחותית: כמחצית מהילדים חווים תקופות של נסיגה, בעיקר אובדן של מיומנויות שפה, אם כי לרוב ניתן להשיב יכולות אלו באמצעות טיפול אינטנסיבי.  

מאפיינים רפואיים ופיזיים נלווים

תסמונת ADNP משפיעה על מערכות רבות בגוף והתמונה הקלינית כוללת לעיתים קרובות:

• בעיות האכלה ומערכת העיכול: קשיים ביניקה, לעיסה ובליעה נפוצים מאוד ומופיעים אצל כ-83% מהתינוקות. רבים סובלים מרפלוקס, עצירות, הקאות ובעיות עיכול אחרות.   
• מבנה פנים ייחודי: תווי פנים אופייניים כוללים מצח בולט, קו שיער גבוה, גשר אף רחב ושפה עליונה דקה.  
• בקיעת שיניים מוקדמת: מאפיין ייחודי ובולט. חלק מהילדים בוקעים סט שיני חלב מלא כבר עד גיל שנה.  
• בעיות לב: מומים מולדים בלב קיימים בכ-38% מהמקרים בהם מאובחנת פגיעה בגן ADNP.  
• ממצאים מוחיים: בכ-56% מהילדים ניתן לראות ממצאים לא תקינים בסריקות MRI של המוח, כבר בשלב העוברי. 
• סף כאב גבוה: כ-64% מהילדים אינם מראים תגובה צפויה לכאב, מה שמקשה על זיהוי פציעות או מחלות.  
• בעיות ראייה ושמיעה: פזילה, קוצר ראי ובעיות נוספות נפוצות. גם דלקות אוזניים חוזרות וירידה בשמיעה עלולות להופיע.  
• פרכוסים: כ-16% מהילדים עלולים לפתח אפילפסיה ופרכוסים.  
• בעיות במערכת החיסון, האנדוקרינית והשלד: זיהומים חוזרים, בעיות הורמונליות כמו התבגרות מינית מוקדמת ועקמת נפוצים גם כן.

ADNP ואוטיזם: קשר סיבתי הדוק

הקשר בין פגיעה בגן ADNP לבין הפרעה על הספקטרום האוטיסטי הוא אחד הקשרים הישירים והמובהקים ביותר המוכרים כיום בגנטיקה של האוטיזם. 

למעשה, מוטציות בגן זה אינן רק גורם סיכון, אלא גורם סיבתי ישיר לסוג תסמונתי של אוטיזם. 

מחקרים עדכניים מראים כי תסמונת ADNP אחראית לכ-0.17% מכלל מקרי האוטיזם, נתון הממצב אותה כאחת מהסיבות המונוגניות (הנובעות מגן בודד) השכיחות ביותר לאוטיזם.  

המאפיין המכריע ביותר בקשר זה הוא החדירות (Penetrance) הגבוהה באופן יוצא דופן של המוטציה.

המונח חדירות מתאר את ההסתברות שאדם הנושא את המוטציה הגנטית אכן יבטא את התסמינים הקליניים.

במקרה של תסמונת ADNP, הנתונים מראים כי כ-93% מהילדים הנושאים מוטציה פתוגנית בגן עונים על הקריטריונים המלאים לאבחנת אוטיזם או מציגים מאפיינים אוטיסטיים מובהקים. 

חדירות כה גבוהה מעידה על קשר סיבתי חזק וכמעט מוחלט בין הפגם הגנטי לבין הפנוטיפ האוטיסטי.  

ההסבר המדעי לקשר הדוק זה טמון בתפקידו המרכזי של ADNP כ"בקר-על" של התפתחות המוח. 

כפי שהוסבר, הגן מווסת את פעילותם של מאות ואף אלפי גנים אחרים באמצעות עיצוב מחדש של כרומטין.

מחקרים מהשנים האחרונות שופכים אור נוסף על המנגנונים הספציפיים:  

• שיבוש רשתות גנטיות: מחקרים מראים כי ADNP פועל כחלק מקומפלקס חלבונים מורכב (ADNP-KDM1A-GTF2I), שתפקידו לדכא ביטוי של גנים מסוימים. פגיעה ב-ADNP גורמת לאובדן הדיכוי הזה ומובילה לחוסר איזון בתהליך ההתמיינות של תאי עצב במוח המתפתח.   
• פגיעה בתהליכים תאיים חיוניים: מחקרים עדכניים קושרים את ADNP לתהליך האוטופגיה, מערכת "ניקוי הפסולת" של התא. מוטציות בגן מובילות לירידה בפעילות האוטופגיה, מה שעלול לגרום להצטברות של תוצרים רעילים בתאי המוח, תהליך שזוהה כבעל תפקיד גם בצורות אחרות של אוטיזם.  
• התכנסות מסלולים ביולוגיים: באופן מרתק, מחקר משנת 2022 מצא כי חלבון ה-ADNP יוצר אינטראקציה ישירה עם חלבון נוסף המהווה גורם סיכון מוביל לאוטיזם, SHANK3. נראה כי שני החלבונים פועלים יחד בבניית השלד הפנימי של תא העצב (הציטוסקלטון), מה שמצביע על כך שגנים שונים הקשורים לאוטיזם עשויים להתכנס למסלולים ביולוגיים משותפים.  

למרות הפרופיל האוטיסטי המובהק, חשוב לציין מאפיין ייחודי ספציפי של הפגיעה בגן זה - בניגוד לתמונה הקלאסית של הימנעות חברתית, ילדים רבים עם תסמונת ADNP מתוארים ככאלה שמחפשים באופן פעיל ונהנים מאינטראקציה עם מבוגרים, גם אם יכולות התקשורת וההדדיות החברתית שלהם פגועות.

הבנה מעמיקה של הקשר בין ADNP לאוטיזם לא רק מסייעת באבחון ובניהול התסמונת, אלא גם מספקת צוהר קריטי להבנת המנגנונים הביולוגיים הבסיסיים המשותפים לצורות רבות של אוטיזם.

גנטיקה, אבחון ותמיכה

אחת הנקודות החשובות ביותר להבנה עבור משפחות היא שאצל רובם המכריע של הילדים, המוטציה בגן ADNP היא דה נובו (de novo), כלומר, היא התרחשה באופן ספונטני וחדש אצל הילד. 

המוטציה אינה עוברת בתורשה מההורים, והיא אינה תוצאה של גורם סביבתי או אורח חיים. מדובר בשינוי אקראי שהתרחש בתא הזרע, בתא הביצית, או בשלבים המוקדמים ביותר של ההתפתחות העוברית.  

עובדה זו משמעותה שהסיכון להולדת ילד נוסף עם התסמונת במשפחה הוא נמוך מאוד. עם זאת, ייעוץ גנטי מקצועי הוא חיוני עבור כל משפחה כדי לדון באפשרויות ובסיכונים הספציפיים לה.

את האבחנה של פגיעה בגן ADNP ניתן לבצע באמצעות בדיקה גנטית, כבר בשלב העוברי.

באמצעות בדיקות גנטיות מתקדמות כמו בדיקת אקסום, בדיקת צ'יפ גנטי וכמובן שבאמצעות ריצוף גנום מלא, שסורקות את החמור הגנטי של העובר לאחר בדיקת מי שפיר [או סיסי שליה], ניתן לאבחן חלק משמעותי מסך הפגיעות המזעריות בגן.

לאחר הלידה, במקרים של חשד לעיכוב התפתחותי ואוטיזם, מבצעים את אותן בדיקות גנטיות בדיוק, בכפוף לבדיקת דם פשוטה של הילד.ה.

נכון להיום, אין דרך לרפא פגיעות בגן ADNP. הטיפול התומך הניתן למאובחנים הנו טיפול סימפטומטי, ומטרתו למקסם את הפוטנציאל של כל ילד ולנהל את הבעיות הרפואיות הנלוות.

הגישה הטיפולית הנה רב-תחומית וכוללת:  

• טיפולים פרא-רפואיים אינטנסיביים כמו פיזיותרפיה, ריפוי בעיסוק וקלינאות תקשורת. חשוב להתחיל בטיפולים מוקדם ככל האפשר.   
• התערבויות התנהגותיות וחינוכיות: כמו במקרים אחרים של אוטיזם, טיפולי ABA ומסגרות חינוך מיוחד מותאמות אישית חיוניות לקידום מיומנויות חברתיות, תקשורתיות ולימודיות.  

המאובחנים עם פגיעה בגן זקוקים למעקב רפואי רב-מערכתי לאורך חייהם, ובין השאר נדרש מעקב קבוע על ידי מומחים בתחומים כולל: נוירולוגיה למעקב אחר פרכוסים, קרדיולוגיה, גסטרואנטרולוגיה, אנדוקרינולוגיה, רפואת עיניים ועוד.  

חשוב להדגיש כי הגן ADNP נמצא בחזית המחקר הגנטי והטיפולי באוטיזם. ארגוני הורים, ובראשם קרן המחקר ADNP Kids, ממלאים תפקיד מכריע בקידום המודעות, גיוס כספים והנעת מחקרים פורצי דרך.

בסקירת מחקרים שהתפרסמו בין השנים 2023-2024 ניתן להבחין בשני כיווני מחקר מבטיחים במיוחד:  

CP201 (NAP): פפטיד (מקטע חלבון) שפותח על בסיס החלבון ADNP עצמו, והראה פוטנציאל בהגנה על רכיבים חיוניים בתאי המוח במחקרים פרה-קליניים.   

קטמין במינון נמוך: מחקר קליני ראשוני, שהרעיון לו עלה בעזרת כלי בינה מלאכותית, הראה תוצאות מבטיחות בשיפור תסמינים התנהגותיים וחברתיים בקרב ילדים עם פגיעה בגן זה. ההשערה היא שקטמין עשוי להגביר את ייצור חלבון ה-ADNP מהעותק התקין של הגן.  

מחקרים אלו, הנמצאים בשלבים שונים, מספקים תקווה משמעותית לכך שבעתיד ניתן יהיה לפתח טיפולים גנטיים ממוקדים, שישפרו את איכות חייהם המאובחנים עם פגיעה בגן ADNP.

הילד.ה שלך אובחנ/ה עם פגיעה בגן ADNP?

כפי שהסברנו, נכון למועד כתיבת שורות אלו ניתן לאבחן את רוב הפגיעות המהותיות בגן ADNP באמצעות בדיקות גנטיות שגרתיות, כבר בשלב העוברי, במהלך חודשי ההריון הראשונים.

רופאי הנשים המלווים הורים במהלך ההריון חייבים להסביר על חשיבותן הרבה של הבדיקות הגנטיות הזמינות להורים, בדיקת אקסום, בדיקת צ'יפ גנטי, בדיקת NIPT ורצוף גנום מלא.

להורים יש זכות להכיר ולדעת על כל אחת מהבדיקות הללו, על מנת שיוכלו לשאול שאלות ולקבל החלטה מושכלת האם לבצע את הבדיקות או להימנע מהן, כל אחד בהתאם לצו מצפונו.

במקרים שבהם, בשלב כלשהו לאחר הלידה [לרוב, לאחר אבחון אוטיזם] הילד.ה מופנה לבדיקה גנטית, ומתוצאותיה עולה כי אובחנה פגיעה בגן ADNP, וככל שההורים לא קיבלו הסבר ברור על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון, תקום להם הזכות להגיש תביעת פיצויים בסכומי עתק - בעילת רשלנות רפואית.

רופאים שלא מסבירים להורים על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון ועל חשיבותן הרבה, מתרשלים במילוי תפקידם וחושפים את עצמם לתביעות רשלנות רפואית, בכל מקרה של לידת ילד.ה הלוקה בפגיעה גנטית פטוגנטית שניתן היה לאבחן כבר בשלב העוברי.

אם הילד או הילדה שלך אובחנו עם פגיעה מזערית בגודלה ומג'ורית בחומרתה, בגן ADNP, ושמעתם לראשונה את המונחים "בדיקת אקסום" או "צ'יפ גנטי" רק לפני הבדיקה של הילד.ה, מומלץ לפנות ולהתייעץ עם אחד מעורכי הדין במשרדנו.

אנו מייצגים מאות משפחות, הורים לילדים עם פגיעות גנטיות ובין השאר גם פגיעות בגן ADNP, במקרים דומים - בהם הרופאים התרשלו ולא הסבירו להורים במהלך ההריון על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות כאמור.

צוות עורכי הדין שלנו עומד לרשותך בכל שאלה ולצורך הערכת האפשרות להגיש תביעת פיצויים בעילת רשלנות רפואית במקרה של הילד.ה שלך.

קריאה נוספת: פגיעה בגן SYNGAP1