פגיעה במבנה של כרומוזום X והאפשרות לאבחון בהריון

תסמונת X שביר

אולי התסמונת המוכרת ביותר הנגרמת מפגיעה בכרומוזום X והתסמונת השכיחה ביותר שגורמת לפיגור שכלי העובר בתורשה. הכרומוזום נראה כמו שבור תחת עדשת המיקרוסקופ, ומכאן מגיע שם התסמונת.

תסמונת האיקס השביר נגרמת מפגיעה בגן FMR1 האחראי לייצור חלבון בשם FMRP, חלבון הנחוץ להתפתחות תקינה של הסינפסות במוח. הגן FMR1 כולל רצפי DNA חוזרים המורכבים מהאותיות CGG.

במצב נורמלי, הגן מכיל עד 55 חזרות של אותיות אלה (CGGCGGCGG...). לעומת זאת, אנשים עם X שביר נושאים גן עם למעלה מ-200 חזרות. הכמות הרבה של החזרות גורמת להשתקה של הגן ולפגיעה הנוירולוגית.

אנשים נשאים מוגדרים כבעלי 55-200 חזרות. אנשים אלה עשויים לסבול מתסמינים קלים וצאצא לאם נשאית (אך לא לאב נשא) עשוי להיות ממש חולה במחלה, גם אם האם חפה מתסמינים. מסיבה זו, כל אם יכולה לבדוק נשאות לתסמונת בבדיקות סקר גנטיות.

תסמונת X שביר פוגעת הן בגברים והן בנשים, אך מאחר שלנשים יש כרומוזום X נוסף, לרוב הפגיעה בהן קלה בלבד ומתבטאת בפיגור שכלי קל.

מדובר בתסמונת די שכיחה כאשר אחד מכל 4000 גברים ואחת מכל 8000 נשים לוקים בתסמונת. התסמין הבולט בקרב אנשים עם התסמונת הוא מוגבלות שכלית-התפתחותית, שמתבטאת לראשונה בעיכוב בביצוע פעולות כמו ישיבה, עמידה ודיבור וכן בהפרעות התנהגותיות, כמו חוסר יצירת קשר עין ובכי רב.

בהמשך מתפתחים קושי בלמידת מיומנויות חדשות וכן מגוון הפרעות נפשיות כמו הפרעות חרדה, הפרעת קשב, הפרעות על הספקטרום האוטיסטי וכן אפילפסיה.

לאנשים עם התסמונת לרוב יש מאפייני גוף ייחודיים: פנים מאורכות וצרות, אוזניים גדולות, מצח בולט, רגליים שטוחות ואשכים גדולים בגברים לאחר גיל ההתבגרות המינית.

נשאיות של התסמונת עלולות לסבול מכשל שחלתי מוקדם ומהפסקת הווסת לפני גיל 40. לעומת זאת, גברים נשאים עלולים לסבול מהפרעה נוירולוגית, שגורמת לבעיות מוטוריות וקוגניטיביות החל בגיל 40.

ניתן לאבחן את התסמונת חשוכת המרפא בשלב העוברי באמצעות בדיקות גנטיות שגרתיות במהלך ההריון.

פגיעה בגן MECP2 על כרומוזום ה-X

גן חשוב בכרומוזום X נקרא MECP2 והוא אחראי לקיום תקין של תהליך השעתוק בתא ולהתפתחות תקינה של סינפסות במוח.

מאחר שהגן MECP2 חיוני לתהליכים ביולוגיים בתא ופגיעה בו גורמת למוות, לרוב גברים לא יישאו מוטציה בגן.

חשבו על זה כך: מאחר שלנקבה יש שני כרומוזומי X, יהיו לה שני עותקים של הגן, אחד על כל כרומוזום. במידה שאחד מהעותקים פגום, העותק השני יספק "גיבוי" מסויים ויווצר חלבון תקין, אך בכמות פחותה.

לעומת זאת, לזכר יש רק כרומוזום X אחד ולכן רק עותק אחד של הגן ולכן מוטציה בגן תביא לייצור חלבון לא תקין, מה שלא יאפשר לעובר לשרוד מלכתחילה.

מוטציות בגן MECP2 יכולות לגרום לתסמונות שונות בנשים, הנפוצה בהן היא תסמונת רט. המוטציות הגורמות לתסמונת לרוב לא עוברות בצורה תורשתית אלא נוצרות בצורה ספונטנית ואקראית בעת יצירת תאי המין של ההורים והנן מוטציות דה-נובו.

בעוד שהתסמונת פוגעת כמעט אך ורק בבנות, ברוב המכריע של המקרים מקור המוטציה הוא דווקא בתאי הזרע של האב. התסמינים של תסמונת רט מופיעים בגיל 6-18 חודשים.

למעשה, עד לשלב הופעת הסימפטומים, ההתפתחות של התינוקות תראה תקינה לחלוטין, אך בשלב מסויים הן יתחילו לסבול מעיכוב בהתפתחות השפה, מהפרעות למידה, בעיות קואורדינציה ועוד.

אחת מכל 10,000-15,000 בנות תסבול מתסמונת רט, מה שהופך אותה לאחת התסמונות הנפוצות ביותר שמערבות הפרעות שכליות והתנהגותיות, ומציב אותה כגורם מרכזי בהתפתחות אוטיזם.

במרבית המקרים תסמונת רט לא עוברת בתורשה מההורים ונגרמת ממוטציות דה-נובו בעובר, לכן ניתן לאבחן אותה רק באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי במי השפיר או בדיקת אקסום.

מוטציות מסויימות בגן MECP2 יכולות לגרום לתסמונות נוספות, גם הן עם תסמינים נוירולוגיים. למשל, תסמונת הכפלה של הגן MECP2, מתאפיינת במוגבלות שכלית-התפתחותית ובאפילפסיה. בניגוד לתסמונת רט, גם זכרים יכולים לסבול מהתסמונת, והתסמינים בקרב נקבות דווקא יהיו קלים יותר.

תסמונת נוספת הנגרמת ממוטציות בגן היא אנצפלופתיה חמורה של יילודים.

המוטציות הגורמות לתסמונת זו גורמת לירידה בביטוי של הגן ולמחסור בחלבון אליו הוא מקודד, מה שגורם לפגמים נוירולוגיים.

התסמונת פוגעת כמעט אך ורק בזכרים ובעלת תסמינים הדומים לאלה של תסמונת רט. מוטציות אחרות בגן יכולות לגרום לתסמונת PPM-X, המאופיינת בבעיות שכליות, הפרעה דו-קוטבית ובעיות תנועה המאפיינות פרקינסון. גם תסמונת זו נפוצה יותר בעיקר בקרב גברים.

מספר תסמונות גנטיות הקשורות לכרומוזום X נגרמות מהכפלה או מחסר של הכרומוזום. במצבים אלה, לבנים יש כרומוזום Y אך יותר מכרומוזום X אחד, ולבנות יש יותר או פחות משני כרומוזומי X. מסיבה זו, תסמונות אלה משתנות בין בנים לבנות.

תסמונות הפוגעות בזכרים

תסמונת קליינפלטר

היא תסמונת הפוגעת בבנים זכרים ונגרמת מהימצאות של כרומוזום X עודף בתאי הגוף (XXY). בנים עם התסמונת עשויים לסבול מהפרעה בהתפתחות מערכת המין ומעקרות.

כתוצאה ממחסור בטוסטסטרון יכולה להתפתח הפרעה בגדילה. כמו כן, במקרים מסויימים מתפתחות בעיות מוטוריות, סוכרת, יתר לחץ דם ומחלות נוספות.

בנים עם התסמונת נוטים לסבול מהפרעות התנהגות, כגון חרדה, דיכאון, ADHD ואימפולסיביות. כ-10% מהאנשים עם תסמונת קלייפנטר לוקים בהפרעות על הספקטרום האוטיסטי.

תסמונת XXXY

גם היא תסמונת נדירה הפוגעת בבנים זכרים וגורמת לפיגור שכלי קל, הפרעות למידה והפרעות למידה. בעיות נוספות הן פגיעה במערכת המין ובאיבר המין, עקרות, היפוטוניה, מומים שונים במפרקים ובאצבעות והפרעות נוספות.

תסמונת XXXXY

תסמונת נדירה הדומה בתסמיניה לתסמונת XXXY.

תסמונות הפוגעות בנקבות

תסמונת טרנר

היא תסמונת הפוגעת בבנות בלבד.

תסמונת טרנר נגרמת בשל מחוסר בכרומוזום X או כתוצאה של מוטציה גנטית המפריעה לתפקודו התקין.

המאפיין העיקרי של בנות עם התסמונת הוא קומה נמוכה, מאפיין שנהיה בולט בעיקר סביב גיל 5. בהמשך, בנות עם התסמונת מאבדות את התפקוד של השחלה וסובלות מחוסר התבגרות מינית, ללא טיפול הורמונלי.

תסמונת ה-X המשולש

נקראת גם טריזומיה X היא המצב ההפוך מתסמונת טרנר – היא נגרמת מכרומוזום X עודף בתאי הגוף (XXX). בנות עם התסמונת הן גבוהות מהממוצע, והן עשויות לסבול מהפרעות למידה, מחולשת שרירים, בעיות התנהגות, אפילפסיה ופגיעה בכליות.

תסמונות הנגרמות מעודף או מחוסר של כרומוזום X נגרמות רובן ככולן ממוטציות דה-נובו, כלומר אבחנה שלהן היא לא אפשרית בבדיקות סקר גנטיות לפני ההריון. על מנת לאבחן אותן לפני הלידה, יש לבצע בדיקת מי שפיר או סיסי שליה ולאחר מכן לקיים אנליזה גנטית.

שיטה נוספת לא פולשנית היא בדיקת NIPT, שעושה שימוש בבדיקת דם פשוטה של האם ומאפשרת לאתר במקרים מסויימים מחיקה והכפלה של כרומוזומים.

חובה להסביר להורים על האפשרות לאבחון בהריון

רופאי הנשים בישראל חייבים להסביר להורים, כבר בתחילת ההריון, על האפשרות לעבור בדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי, שכן באמצעות בדיקה זאת ניתן לאבחן מאות מוטציות גנטיות משמעותיות ובין השאר, שינויים מהותיים במבנה של כרומוזום X, שעלולים להוביל לפגיעה קשה בעובר.

החובה למתן הסבר כאמור נובעת מתוך העובדה שב-1 מכל 116 הריונות "שגרתיים" בדיקת הצ'יפ הגנטי תאבחן פגיעה מהותית בעובר, וההורים חייבים להכיר את הנתונים האלו על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת לגבי ביצוע או הימנעות מבדיקת מי השפיר.

אם יתברר בשלב כלשהו, לאחר הלידה, כי הילד/ה לוקה בתסמונת גנטית הנובעת בשל פגיעה במבנהו של כרומוזום X [או כל כרומוזום אחר] ויתברר כי ההורים לא קיבלו הסבר על חשיבותה של בדיקת מי השפיר והצ'יפ הגנטי בהריון, תקום להורים הזכות להגיש תביעת פיצויים בעילת רשלנות רפואית.

משרד רוט רשלנות רפואית מייצג מאות הורים לילדים עם פגיעות גנטיות, ובין השאר פגיעות במבנה של כרומוזום X, כאשר צוות המשרד עומד לרשותך בכל שאלה ולצורך בירור והערכת האפשרות להגשת תביעת רשלנות רפואית.

קריאה נוספת: אבחון מוקדם של מחיקה מזערית של Xp22.3 באמצעות צ'יפ גנטי