בדיקת שבב גנטי (CMA) בהריונות עם אולטרסאונד תקין

מטרה: להעריך את התוצאות המתקבלות בבדיקת שבב גנטי (CMA) בהריונות עם אולטרסאונד תקין.

שיטות: ניתוח עוקבה רטרוספקטיבי זה כלל את כל הנשים ההרות עם אולטרסאונד תקין שעברו בדיקת שבב גנטי בין השנים 2010 ל-2016. חישבנו את שיעור הגילוי של ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי בעוקבה כולה ובהתאם להתוויות השונות.

תוצאות: מתוך 5,541 בדיקות שבב גנטי, ממצאים בעלי משמעות קלינית נמצאו ב-78 מקרים (1.4%). מתוכם, תיאורטית, ניתן היה לגלות 31 (39.7%) וריאנטים בבדיקת קריוטיפ (למשל, גודל מעל 10 Mb), ו-28 (35.9%) וריאנטים בסינון טרום-לידתי לא-פולשני (NIPS) המכוון לחמשת הסוגים השכיחים של אנאפלואידיות.

מתוך 47 הממצאים התת-מיקרוסקופיים שנמצאו בבדיקת שבב גנטי בלבד, רובם (37 מקרים, 78.7%) ייצגו תסמונות חוזרות ידועות. ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי בנשים ללא התוויה לבדיקה פולשנית התגלו בקרב 0.76% (21/2,752) מהנשים, שיעור נמוך משמעותית בהשוואה ל-1.8% בקבוצה עם גיל אימהי מתקדם (41/2,336), 2.8% בתוצאות לא תקינות בבדיקות סקר ביוכימי בנסיוב (6/211), ו-4.1% (10/242) בעוברים עם סמנים סונוגרפיים רכים (סמנים קלים).

מסקנה: סטיות (אברציות) בעלות משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי התגלו בהריון אחד מתוך 71 הריונות עם אולטרסאונד תקין, ואצל אישה אחת מתוך 131 נשים ללא התוויה לבדיקה פולשנית. לכן, בדיקת שבב גנטי עשויה להיות בדיקה מומלצת בשלב הבדיקות הראשון בהריונות עם אולטרסאונד תקין.

Genetics in Medicine (2019) 21:2462-2467; https://doi.org/10.1038/s41436- 019-0550-x

מילות מפתח: בדיקת שבב גנטי / בדיקת שבב ציטוגנטי / בדיקת צ'יפ גנטי (chromosomal microarray analysis [CMA]); בדיקת קריוטיפ (karyotype); הריונות בסיכון נמוך (low-risk pregnancies); סינון טרום-לידתי לא-פולשני (noninvasive prenatal screening [NIPS]); אבחון טרום-לידתי / אבחון בהריון (prenatal diagnosis)

מבוא

בדיקות גנטיות טרום-לידתיות מבוצעות כיום במגוון שיטות. הטכנולוגיה של בדיקה טרום-לידתית לא-פולשנית (NIPT) או סינון טרום-לידתי לא-פולשני (NIPS) מבוססת על ריצוף מקביל מסיבי של דנ"א שלייתי נטול תאים (דנ"א עוברי) בפלסמה של האם, או ניתוח פולימורפיזם חד-נוקלאוטידי (SNP) של דנ"א זה. דווח לגביהן על רגישות וסגוליות לגילוי טריזומיה 21 של מעל 99%.

אבחון טרום-לידתי פולשני מבוצע באמצעות לקיחת דגימת מי שפיר או סיסי שליה. בדיקת קריוטיפ היא בדיקה ציטוגנטית שגרתית שנכנסה לשימוש כבר בשנות ה-60 של המאה ה-20. היא מבוססת על צפייה בכרומוזומים שעברו צביעת פִּסְפּוּס, באמצעות מיקרוסקופ ברזולוציה של 5‒10 Mb. מכיוון שהבדיקה מבוצעת בתאים מתחלקים, הבדיקה לוקחת זמן רב, וקיימת סכנה להיווצרות ממצאי שווא (ארטיפקטים) בתרבית.

יתרה מכך, הצורך בתאים מתחלקים עלול למנוע את ביצוע הבדיקה במצבים שבהם חיות התאים נפגעה (למשל, במקרה של מוות תוך-רחמי).

בדיקת שבב גנטי (CMA) (נקראת גם בדיקת צ'יפ גנטי או בדיקת שבב ציטוגנטי) משמשת לגילוי שינויים במספר העותקים של גן (CNVs) ברחבי הגנום כולו, תוך ירידה לרזולוציה של 10 kb. הבדיקה יכולה להתבסס על טכנולוגיות של היברידיזציה גנומית השוואתית (CGH) או של שבבים לבדיקת פולימורפיזם חד-נוקלאוטידי (SNP).

בדומה לבדיקת קריוטיפ, כיום נדרש הליך פולשני להשגת תאים עובריים, אך ניתן לבצע את התבחין על דנ"א שהופק ישירות מתאי עובר, ללא צורך בתרבית תאים, כך שהתוצאות מתקבלות מהר יותר.

בעשור האחרון, בדיקת שבב גנטי הפכה לבדיקה המבוצעת בשלב הבדיקות הראשון בהערכה של מטופלים עם מוגבלות שכלית, אוטיזם, ומספר מומים מולדים, היות שבמקרים אלה התוצאות מאבחנות 15%‒20% מהמקרים (מקור 8). בהקשר טרום-לידתי, שיעור הגילוי של שינויים במספר העותקים של גן, שלהם פוטנציאל להיות פתוגניים, בהריונות עם ממצאים לא תקינים באולטרסאונד נע בין 5% לבין 8.5%, בהתאם לסוג ולחומרת המום המולד.

לכן, בדיקת שבב גנטי הפכה לבדיקה העיקרית המומלצת בהריונות שבהם נמצאו באולטרסאונד מומים מבניים בעובר (מחליפה את בדיקת הקריוטיפ השגרתית).

יש לציין שבריצוף אקסום אצל עוברים עם ממצאים מבניים לא תקינים, תוצאות תקינות בבדיקת שבב גנטי ובבדיקת קריוטיפ עשויות לגלות את האבחנה הגנטית המקובלת אצל עד 24% מהמקרים.

אף על פי כן, בהריונות בסיכון נמוך, עם אולטרסאונד תקין, אין הסכמה באשר לשיטה המיטבית לבדיקות גנטיות טרום-לידתיות. במחקרים שונים נמצא כי בהריונות כאלה שיעור הגילוי של ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי נע בין 0.5% לבין 1.7%.

מטרת המחקר הנוכחי היתה לקבוע את שיעור הגילוי של ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי (לרבות וריאנטים שניתן לגלות בבדיקה לא-פולשנית, בבדיקת קריוטיפ ובבדיקה תת-מיקרוסקופית) בעוקבה גדולה של הריונות עם אולטרסאונד תקין, בהתאם להתוויות השונות (למשל, גיל אימהי מתקדם, תשובה לא תקינה שהתקבלה לגבי תסמונת דאון בבדיקת סקר ביוכימי בנסיוב, או על-פי בקשת ההורים).

חומרים ושיטות

במחקר נכללו כל הדגימות של מי שפיר או של סיסי שליה שנלקחו מנשים הרות והתקבלו ממספר מכונים גנטיים, ואשר הועברו למעבדתנו לבדיקת שבב גנטי בשנים 2010 עד 2016.

לא נכללו דגימות מנשים הרות שעברו בדיקת שבב גנטי עקב אנומליות שונות שנצפו באולטרסאונד (למשל, מומים אנטומיים, ריבוי מי שפיר, או הפרעות בגדילת העובר). מחקר זה אושר על-ידי ועדת הלסינקי המוסדית של המרכז הרפואי רבין.

מ-2010 ועד 2013 בדיקת שבב גנטי הכוללת ריצוף של הגנום כולו בוצעה באמצעות שבבים ציטוגנטיים המבוססים על CGH (היברידיזציה גנומית השוואתית), בעוד מ-2013 עד 2016 נעשה שימוש בשבבים ציטוגנטיים המבוססים על SNP (פולימורפיזם חד-נוקלאוטידי). הליכי הפקת דנ"א ובדיקת השבב הגנטי מתוארים בנספח. הנתונים נותחו באמצעות גרסה 7.5 של התוכנה Nexus Copy Number software (BioDiscovery, אל סקונדו, קליפורניה, ארה"ב).

התוצאות שדווחו לרופאים חולקו לשלוש קבוצות על-פי ההנחיות של איגוד הגנטיקאים האמריקאי לפענוח של שינויים מולדים במספר העותקים של גן ולדיווח עליהם17. ואלה הן:

1. תוצאות בעלות משמעות קלינית: תוצאות המוגדרות כליקויים כרומוזומליים, CNVs תת-מיקרוסקופיים פתוגניים, ו-CNVs בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, כנראה פתוגנית.

2. וריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה (VOUS): מוגדרים כ-CNVs בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, בלתי מוגדרים (NOS), וכן CNVs ידועים, שבסקירת הספרות המעודכנת שערכנו נמצא כי יש להם רמות חדירה של פחות מ-10% (דוגמת הכפלות [דופליקציות] במיקומים 15q13.3, 16p11.2 ו-16p11.13).

3. תוצאות תקינות: (לרבות היעדר CNVs, CNVs שפירים ו-CNVs בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, כנראה שפירים). בנוסף, קבוצה זו כללה ממצאים לגבי וריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה מתחת לסף שדווח של 1 Mb עבור חסר ו-2 Mb עבור הכפלות, בהתאם להנחיות של איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל.

כל התוצאות בעלות המשמעות הקלינית סווגו הלאה לשלוש תת-קבוצות:

1. שינויים גנטיים שניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ: ליקויים כרומוזומליים של 10 Mb ומעלה.

2. שינוים גנטיים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני: טריזומיות 13, 18, 21, XXX, XXY, XYY ומונוזומיה X.

3. ממצאים תת-מיקרוסקופיים (שניתן לגלות בבדיקת שבב גנטי): CNVs בגודל של פחות מ-10 Mb.

שיעור הגילוי חושב עבור כל תת-קבוצה. שיעור הגילוי החזוי של בדיקת קריוטיפ ושל סינון טרום-לידתי לא-פולשני חושב עבור כל ממצא בעל משמעות קלינית שנמצא בבדיקת שבב גנטי.

ניתוחים נוספים בוצעו לפי התוויה לבדיקה כדלהלן:

1. ללא התוויה רפואית לבדיקה (נשים בנות עד 35 שנים, עם תשובות תקינות לבדיקת שקיפות עורפית [כלומר, פחות מ-3 מ"מ]), לבדיקת אולטרסאונד (כולל היעדר סמנים רכים), ולבדיקות סקר ביוכימי לתסמונת דאון.

2. גיל אימהי מתקדם (כמו לעיל, למעט גיל אימהי של 35 שנים ומעלה).

3. תשובות לא תקינות לבדיקת סקר ביוכימי שנערכה בשליש הראשון או השני להריון (כשערך הגבול הוא 1:380 לגבי תסמונת דאון, עם אולטרסאונד תקין).

4. סמנים רכים (ראה נתונים נוספים בטבלה 1).

במקרים של מספר התוויות, השתמשנו בהתוויה שתנבא תוצאה לא תקינה לבדיקה בסבירות הגבוהה ביותר: הקטגוריה "סמנים רכים" > תשובה לא תקינה לבדיקת סקר ביוכימי בנסיוב > גיל אימהי > אין התוויה.

עבור כל התוויה, חישבנו את שיעור הגילוי של ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי או בבדיקת וריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה. שיעור הגילוי של בדיקת שבב גנטי הושווה לשיעור הגילוי הצפוי של בדיקות קריוטיפ וסינון טרום-לידתי לא-פולשני.

מבחן חִי בריבוע עם התיקון של ייטס שימש להשוואת שיעורי הגילוי בין הקבוצות. ערך p של פחות מ-0.05 נחשב מובהק.

תוצאות

במהלך תקופת המחקר, המעבדה הקלינית שלנו (מעבדת בית חולים) ניתחה 8,716 דגימות של בדיקת שבב גנטי שנלקחו בהריון, שמתוכן 5,541 (63.57%) מהריונות עם אולטרסאונד תקין בעת דיקור מי השפיר.

בסך הכל, ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי התגלו ב-78 דגימות (1.41% [רווח בר-סמך של 95% 1.1-1.76]) (טבלה 1). מתוכם, 28 ממצאים (36.4% מהתוצאות הלא תקינות, או 0.5% מהעוקבה כולה) יכלו להתגלות, תיאורטית, בבדיקות המסורתיות שהן בדיקות קריוטיפ וסינון טרום-לידתי לא-פולשני (טבלה 2).

הממצאים כללו 10 (0.18%) מקרים של טריזומיות אוטוזומליות שכיחות ו-18 (0.3%) מקרים של אנאפלואידיות של כרומוזומי המין. ובמיוחד, הממצאים כללו שישה (0.11%) מקרים של טריזומיה 21, מקרה אחד של טריזומיה 18 מלאה ומקרה אחד של טריזומיה 18 חלקית (מוזאיקה 18p בגודל 15.3 Mb), שני מקרי מוזאיקה של טריזומיה 13, שבעה (0.13%) עוברים עם תסמונת קליינפלטר (אחד מתוכם בצורה של מוזאיקה), שישה (0.11%) מקרים של XXX וחמישה (0.09%) מקרים של צורת מוזאיקה או צורה מלאה של X0.

שלושה ממצאים נוספים שניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ, שאולי הוחמצו בסינון טרום-לידתי לא-פולשני כללו מוזאיקה של הכפלת 2q בכרומוזום בגודל של כ-240 Mb, הכפלה של 15q11.1-q13.3 בגודל 12.3 Mb, וחסר של Xq26.2-q28 בגודל 20 Mb.

לכן בדיקת קריוטיפ עשויה היתה לגלות 31 ליקויים כרומוזומליים (שיעור גילוי של 0.56%, הכולל 40.3% מהממצאים בעלי משמעות קלינית שניתן לגלות בבדיקת שבב גנטי).

טבלה 1 תוצאות בעלות משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי ב-5,541 הריונות עם אולטרסאונד תקין (לחצו כאן לצפיה בטבלה)

ארבעים ושבעה CNVs (60.3% מהתוצאות בעלות משמעות קלינית שהתקבלו בבדיקת שבב גנטי, או 0.85% מהעוקבה כולה) היו בגודל של פחות מ-10 Mb ולכן הוגדרו כתוצאות שלא ניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ.

מתוך 37 התסמונות המוכרות, 17 (45.9%) התאפיינו בחדירות גבוהה (מעל 40%), ו-15 מתוכן כללו אובדן CNVs. 20 (54.1%) ה-CNVs הנותרים היו בעלי חדירות משתנה (10%‒40%), כאשר 19 מתוכם היו תוספות של CNVs.

הווריאנטים הפתוגנים השכיחים ביותר כללו CNVs באתר 22q11.21 בגן (12 מקרים, 15.4% מתוך התוצאות הלא תקינות שהתקבלו בבדיקת שבב גנטי, או 0.22% מתוך העוקבה כולה) ובאתר 16p11.2 בגן (שש הכפלות ושלושה חוסרים, נמצאו בשכיחות של 0.16%), חמישה מקרים של חסר 17q12 וארבעה CNVs באתר 1q21.1 בגן (שלוש הכפלות וחסר אחד).

ניתוח תת-קבוצות של תוצאות בדיקת שבב גנטי בוצע לפי סיבות לבדיקה פולשנית (תרשים 1, טבלה 2).

שיעור הגילוי של ממצאים בעלי משמעות קלינית בעוקבה ללא התוויה היה 0.76%, שהוא שיעור נמוך במובהק לעומת העוקבות האחרות. בדומה לכך, שיעור הממצאים שניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ, וריאנטים עם חדירות מלאה, וסך הליקויים הכרומוזומליים עם חדירות מלאה וגבוהה היה נמוך משמעותית בקבוצה ללא התוויה.

מאידך, לא היה הבדל בין הקבוצות בשיעור של CNVs תת-מיקרוסקופיים, למעט שיעור גבוה במובהק בעוקבה של סמנים רכים.

דיון

כרגע עדיין אין הסכמה באשר ליישום של בדיקת שבב גנטי בהריון, בהריונות עם אולטרסאונד תקין. נתונים קליניים לגבי מידת השימושיות של בדיקת שבב גנטי בהריונות כאלה חשובים לקבלת ההחלטות הן של רופאים והן של הורים.

במטה-אנליזה שערכו לאחרונה Srebniak ואחרים סוכמו עבודות שבדקו את ההימצאות של CNVs פתוגניים תת-מיקרוסקופיים בעוברים שנבדקו עקב גיל אימהי מתקדם או חרדת ההורים. יש לציין שאחד הקריטריונים להכללה במחקר היה הריונות שבהם ידוע על קריוטיפ תקין (או אי-הכללה ברורה של ליקויים גנומיים בגודל של מעל 10 Mb).

החיפוש הניב 19 מחקרים רלוונטיים, אך הניתוח עצמו התבסס על 10 המחקרים הגדולים ביותר (יותר מ-300 הריונות בכל אחד מהם), שיחד היוו עוקבה הכוללת 10,614 עוברים. בסך הכל, ליקויים כרומוזומליים תת-מיקרוסקופיים התגלו ב-0.84% מההריונות שבהם ידוע על קריוטיפ תקין.

מתוך 10,314 ההריונות שבהם דווח על יצירה / חדירות של ה-CNVs, ב-0.37% נמצאו הפרעות תסמונתיות המתחילות מוקדם, ב-0.30% נמצא CNV הגורם לרגישות למחלה, וב-0.11% מחלות המתחילות מאוחר.

מכיוון שאין הסכמה לגבי דיווח על שני הסוגים האחרונים של CNVs בהקשרים טרום-לידתיים, המחברים התמקדו בעיקר בהפרעות תסמונתיות המתחילות מוקדם, והסיקו שההימצאות המחושבת של הפרעות כאלה עקב ליקויים כרומוזומליים תת-מיקרוסקופיים היא 1 מתוך 270 הריונות בסיכון נמוך.

בניתוח נפרד של קבוצת הנשים ההרות בגיל מתקדם נמצא שיעור של 0.38% הפרעות תסמונתיות המתחילות מוקדם (29/7,597) לעומת 0.43% (13/2,790) בקבוצה ללא התוויה, הבדל שאינו מובהק. המחברים ציינו שהדבר מרמז שממצאים תת-מיקרוסקופיים אינם קשורים לגיל.

במחקרנו, שיעור ה-CNVs התת-מיקרוסקופיים (שניתן לגלות בבדיקת שבב גנטי בלבד) בקבוצה ללא התוויה היה 0.55%, כמחצית בהשוואה לעוקבה בגיל אימהי מתקדם (0.98%).

כשמביאים בחשבון את כל ה-CNVs התת-מיקרוסקופיים במטה-אנליזה של Srebniak ואחרים (ולא רק תסמונות המתחילות מוקדם), החישוב מניב מספרים דומים למדי: 0.57% (17/2,790) בקבוצה ללא התוויה לעומת 1.03% (78/7,597) בעוקבה עם גיל אימהי מתקדם, כלומר, הבדל מובהק סטטיסטית (p = 0.0349).

הסיכון הכולל לממצאים רלוונטיים מבחינה קלינית בבדיקת שבב גנטי, בעוקבה ללא התוויה, כולל ליקויים כרומוזומליים שניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ, היה 0.76%. כפי שניתן לצפות, נמצא ששיעור זה נמוך במובהק לעומת העוקבה עם גיל אימהי מתקדם (1.8%), הריונות עם תשובה לא תקינה לבדיקת סקר ביוכימי בנסיוב (2.8%), וסמנים רכים (4.1%).

במחקרים שבדקו את השיעור של תוצאות לא תקינות בבדיקת שבב גנטי במגוון אנומליות שנמצאו באולטרסאונד בהריון, נעשה בדרך כלל שימוש בנתוני ייחוס שנלקחו מעוקבת בקרה של היריונות עם אולטרסאונד תקין, כדי להשיג חישוב משוער אפקטיבי. הקבוצה האחרונה מוגדרת בדרך כלל בתור "סיכון נמוך". עם זאת, האחוז של בדיקות שבב גנטי לא תקינות בהריונות הייחוס שונה בקרב תת-קבוצות שונות בסיכון נמוך.

במאמרנו אנו מציגים עוקבה אחת כזו, הכוללת 2,752 נשים עם סיכון נמוך באמת לאנאפלואידיה (בנות פחות מ-35 שנים, עם תשובות תקינות לבדיקת שקיפות עורפית, בדיקת אולטרסאונד, ובדיקות סקר ביוכימי לגילוי תסמונת דאון). גם לנשים "בסיכון נמוך" אלה יש סיכון של כ-1 מתוך 131 (0.76%) לממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי.

שיעור הגילוי הכולל של ממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי בקרב 5,541 הריונות עם תוצאה תקינה בבדיקת שקיפות עורפית ובדיקת אולטרסאונד תקינה היה 1.4%, או 1 מתוך כל 71 הריונות בסיכון נמוך. מתוכם, ממצאים עם חדירות מלאה וגבוהה ניתן למצוא בהריון אחד מתוך כל 123 הריונות עם אולטרסאונד תקין.

לעובר אחד מתוך כל 117 עוברים בהריונות האלה (47/5,509) היה CNV בעל משמעות קלינית שניתן היה לגלות רק בבדיקת שבב גנטי.

תיאורטית, בדיקת קריוטיפ היתה מחמיצה עד שני שליש (60.3%) מהממצאים הלא תקינים, בעוד סינון טרום-לידתי לא-פולשני המכוון לחמש אנאפלואידיות כרומוזומליות שכיחות לא יגלה 64.1% (50/78) מה-CNVs בעלי משמעות קלינית, וסינון טרום-לידתי לא-פולשני המכוון רק לטריזומיות 13/18/21 לא יחשוף 87.2% (68/78) מאותם CNVs.

מספרים אלה אף בולטים יותר בהריונות "ללא התוויה". בעוקבה זו, 71.4% מהאנומליות היו מוחמצות בבדיקת קריוטיפ שגרתית, ו-81.0% עד 90.4% בסינון טרום-לידתי לא-פולשני המכוון לחמישה ולשלושה כרומוזומים, בהתאמה.

ממצאים אלה תואמים לממצאים קודמים בספרות. למשל, על-פי Shani ואחרים, מתוך 171 בדיקות טרום-לידתיות פולשניות שבוצעו עקב "דאגת האם", נמצאו שתי (1.2%) תוצאות לא תקינות בעלות משמעות קלינית, ואף אחת מהן לא כללה את חמשת הכרומוזומים הנבדקים בסינון טרום-לידתי לא-פולשני.

החסרונות העיקריים בבדיקת שבב גנטי טרום-לידתי כוללים את הצורך בהליך פולשני להשגת תאי עובר ואת הגילוי של CNVs בעלי משמעות בלתי ברורה ובעלי חדירות משתנה.

עם זאת, במטה-אנליזה שנערכה לאחרונה חושבו סיכונים קשורי-הליך של הפלה עבור דיקור מי שפיר ובדיקת סיסי שליה, והתוצאות שהתקבלו הן 0.11% (1:833) ו-0.22% (1:455), בהתאמה.

שיעורים אלה שניהם נמוכים ביותר לעומת הסיכון של 1.4% לממצאים גנטיים לא תקינים, מה שמצביע על כך שבבדיקות טרום-לידתיות פולשניות באמצעות בדיקת שבב גנטי היתרונות עולים על החסרונות. בנוסף, הליכים פולשניים מאפשרים לבצע בדיקות גנטיות נוספות, כמו ריצוף האקסום.

מכיוון שבמספר מדינות החליף את בדיקת הסקר הביוכימי המסורתית סינון טרום-לידתי לא-פולשני (NIPS) המכוון רק לשלוש טריזומיות אוטוזומליות שכיחות, היה מעניין לראות שבדיקות כאלה יגלו רק 13% (10/78) מתוך הווריאנטים שניתן לגלות בבדיקת שבב גנטי בהריונות עם אולטרסאונד תקין, ורק 9.5% (2/21) מתוך הווריאנטים האלה בנשים ללא התוויה לבדיקות טרום-לידתיות.

כיום ניתן לבצע סינון טרום-לידתי לא-פולשני מורחב לגילוי תסמונות של חסרים מזעריים כגון חוסר מזערי של 1p36, חוסר 4p (תסמונת וולף-הירשהורן), חוסר 5p (תסמונת קרי דו שה), 15q11.2-q13 (תסמונת אנגלמן ותסמונת פראדר-ווילי), וחוסר מזערי של 22q11.21 (תסמונת די-ג'ורג).

עם זאת, חשוב לציין שסינון טרום-לידתי לא-פולשני מורחב המכוון למיקומים שכיחים אלה (בשילוב עם חמש האנאפלואידיות השגרתיות) החמיץ כמעט מחצית (47.4%, 37/78) מהממצאים הלא תקינים.

יתרה מכך, כחמישית (10/47) מה-CNVs התת-מיקרוסקופיים שהתגלו בעוקבה שלנו היו וריאנטים ייחודיים שהיו מוחמצים גם לו היו מבוצעות הבדיקות המורחבות ביותר של סינון טרום-לידתי לא-פולשני, המכוון ל-CNVs פתוגניים ידועים. מספר פרסומים עסקו בשימוש בסינון טרום-לידתי לא-פולשני כלל-גנומי, והסיקו שמידת הדיוק של בדיקות כאלה מושפעת מעומק הריצוף, ממקטעי דנ"א עובריים, ומגודל ה-CNV. למשל, הרגישות של ריצוף גנום סטנדרטי בכיסוי נמוך (low-coverage) נעה בין 83% ל-93.3% עבור CNVs שגודלם מעל 5‒6 Mb, וירדה ל-14.3%‒41.2% עבור וריאנטים שגודלם בין 1 Mb לבין 5‒6 Mb.26-28 לכן, מספר חברות הגדירו את סף הגילוי של CNVs מעל 7 Mb.

זאת ועוד, בהריונות בסיכון נמוך, הערך המנבא החיובי של סינון טרום-לידתי לא-פולשני לגילוי של CNVs בודדים נדירים נמוך בהרבה מאשר בנשים בסיכון גבוה לאנאפלואידיה, והוא עומד על כ-33%‒50% (מקורות 3,29), מצב שתיאורטית עשוי לתרום לשיעור של בדיקות פולשניות בלתי נחוצות.

ניתן לטעון שבדיקות שבב גנטי עשויות לגרום לגילוי ממצאים הקשורים לווריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה (VOUS), מצב המסבך את הייעוץ הגנטי וגורם להורים מתח מיותר. Hillman ואחרים ערכו סקירה שיטתית ומטה-אנליזה, ודיווחו על שיעור גילוי VOUS של כ-1% (מקור 5), בעוד במחקרנו נמצא שיעור של 0.4%.

הסבר אפשרי לכך הוא הסף לגילוי VOUS של איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל: 1 Mb לחסרים ו-2 Mb להכפלות. בנוסף, בישראל זוגות יכולים לבחור לא לקבל מידע לגבי ממצאי VOUS, מה שיכול להפחית את העומס לגבי הפענוח ואת ניהול הדילמות לגבי ההריון.

המגבלות של מחקרנו כוללות את טבעה הרטרוספקטיבי של רכישת נתונים, מצב הגורם לחסר של מדדים חשובים, כמו המשך מעקב לפני ואחרי הלידה. למרות זאת, מחקר זה מציג עוקבה גדולה של נשים המוגדרות באמת בסיכון נמוך, שעבורן בדיקת שבב גנטי היא אינפורמטיבית ותוצאותיה עשויות לאבחן עוד 60%‒64% מהמומים, מעבר לתוצאות המתקבלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני ובבדיקת קריוטיפ.

מחקר זה מצביע על כך שהסיכון לממצאים בעלי משמעות קלינית בבדיקת שבב גנטי בהריונות בסיכון נמוך גדול מאשר הסיכונים המקובלים כיום של הפלה הקשורה להליך.

לכן, בדיקת שבב גנטי יכולה להיכלל במסגרת הבדיקות המבוצעות בשלב הבדיקות הראשון בהריונות עם אולטרסאונד תקין, בהתאם לגישה להליכים, לזמינות של ייעוץ גנטי לפני ואחרי הבדיקה, וכן לפענוח אישי של סיכונים ויתרונות של הליכים פולשניים.

לחצו כאן לקריאת המאמר שפורסם במקור בשפה האנגלית