חייבים לאבחן בהריון: מיקרו הכפלה או חסר ב-1q21.1

מחיקה או הכפלה בחלק מכרומוזום 1

מה קורה כאשר משנים מיליון אותיות מתוך ספר שמכיל 3 מיליארד? אלה אולי נשמעים כמו מספרים אסטרונומיים, אבל עבור עולם הגנטיקה, מדובר בתסמונות כמו מיקרו מחיקה או מיקרו הכפלה, הבדל קטן שיכול להיות בעל משמעות גדולה. ומה לגבי חסר או הכפלה של אזור קטן על גבי הכרומוזום הראשון?

גם שינוי קטן יכול להוביל להבדל גדול. אמרה זו נכונה לא רק למעשים שלנו, אלא גם ובעיקר לגנטיקה שלנו. עם התפתחותן של בדיקות גנטיות מדויקות ומתקדמות במיוחד, אנו יודעים לזהות יותר ויותר שינויים זעירים בחומר התורשתי, להבין ולנתח את משמעותם המדוייקת.

החומר התורשתי שלנו, הדנ״א, פרוש על גבי 23 זוגות כרומוזומים, עם עותק שירשנו מאמא ועותק מאבא. הוא מסודר כאותיות שמרכיבות מילים, גנים, שמגדירות את מי שאנחנו מההתפתחות העוברית לאורך כל מהלך חיינו.

שינויים גנטיים גדולים יכולים להוביל למחלות כרומוזומליות כמו למשל עודף בכרומוזום שלם, כדוגמאת כרומוזום 21, שמוביל להתפתחותה של תסמונת דאון. שינויים קטנים יותר, המערבים רק חלק ספציפי מהכרומוזום השלם, יכולים להוביל לביטויים שונים ומגוונים שאותם לעיתים, מעט מורכב יותר לאבחן.

שינויים כרומוזומליים אלו כוללים מחיקה, הכפלה או החלפות של אזורים בכרומוזום, נקראים ״מיקרו״ כאשר הם מערבים אזור קטן מדי כדי שיאותר בבדיקת מיקרוסקופ של הכרומוזומים או בבדיקת הקריוטיפ המיושנת.

אז על מה אחראי 1q21.1?

האזור שמוכפל ב-1q21.1 נמצא על הזרוע הארוכה (q) של כרומוזום מספר 1, שקיבל את מספרו הסידורי כיוון שהוא הגדול ביותר מבין כל הכרומוזומים, אשר הכרומוזום הראשון הוא הגדול ביותר והאחרון הוא הקטן ביותר. חסר מיזערי או מיקרו הכפלה אומרים ש״רק״ כ-1.35 מיליון ״אותיות״ (בסיסים) נמצאות בעודף או בחסר על גבי הכרומוזום.

זה אולי נשמע הרבה, אך לא כאשר מדובר על כרומוזום עם כ-249 מיליון בסיסים.

למרות היותו בגודל של פחות מ-1% מהכרומוזום כולו, חסר או עודף בסיסים זה יכול לגרום לשלל הסתמנויות נוירולוגיות ופסיכיאטריות לצד מומים מולדים קשים ביותר.

ילדים עם חסר או מיקרו הכפלה של 1q21.1 סובלים מעיכוב התפתחותי אך גם מועדים לשכיחות מוגברת של הפרעות על הספקטרום האוטיסטי עם קשיי תקשורת ועיכוב שפתי, זאת לצד תופעות של פיגור שכלי קשה.

ילדים אלו נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות של הפרעת קשב וריכוז (ADHD) ושל הפרעות התנהגותיות נוספות. בנוסף, הכפלה או חסר מזעריים אלו נמצאו בשכיחות מוגברת פי 15-20 בקרב חולי סכיזופרניה ונראה כי הם קשורים גם להפרעות פסיכיאטריות נוספות לרבות חרדה או דיכאון שמופיעות בגילאי הבגרות.

לא רק ביטויים נוירולוגיים: פגיעה גופנית קשה

מיקרו חסר / הכפלה נמצאו קשורים גם לשכיחות מוגברת של מומי לב מולדים ובפרט של ארבעה מומים משולבים הנקראים ״טטרלוגיה ע״ש פאלוט״.

מומים נוספים שנמצאו בקרב ילדים אלו כוללים בין השאר:

• הפרעות במערכת המין והשתן כמו פתח נמוך של השופכה בפין – היפוספדיאס
• עיוות בכפות הרגליים רגל קלוטה או clubfoot
• פריקה מולדת של מפרק הירך דיספלזיה של הירך

ועוד!

חסר או הכפלה מזערית באזור 1q21.1 משפיעה גם על החיים הבוגרים, כאשר מבוגרים הנושאים את המוטציה נוטים לשכיחות מוגברת של ציסטות, דליות נפוחות, ושל תסמונת התעלה הקרפלית (נימול וחולשה בכפות הידיים ובאצבעות) ותופעות נוספות.

ככל הנראה, המגוון הרחב של תסמינים אלו נגרם בגלל עותקים עודפים של גנים שנמצאים באזור זה של הכרומוזום. אולם לא ברור באפן ודאי אילו גנים בהכרח גורמים לאילו מהתסמינים.

הדבר מסתבך עוד יותר כאשר ידוע לנו כי לא כל מי שיש לו חסר מזערי או מיקרו הכפלה של 1q21.1 בהכרח יבטא אי אילו מהתסמינים שהוזכרו לעיל, כלומר יתכן ויש גורמים נוספים, גנטיים או סביבתיים, שקשורים לביטוי המלא של התסמונת.

אבחון הכפלה או חסר ב-1q21.1 כבר במהלך ההריון

בעוד שחלק מהמחלות הכרומוזומליות והגנטיות דורשות פגיעה בשני העותקים הגנטיים מיקרו הכפלה או חסר זעיר בעותק אחד של 1q21.1 יכולים לגרום לביטוי של התסמונת.

פירוש הדבר הוא שמספיק לרשת עותק פגום מאחד ההורים כדי שהתסמונת תופיע בתינוק. במקרה זה, יתכן כי גם הילדים הבאים ירשו את אותו עותק פגום.

מעבר לכך, לעיתים לא נדירות אותו חסר מזערי או מיקרו הכפלה מתרחשים מעצמם סביב ההפריה וההתפתחות העוברית ולא קשורים בכל מקרה לתורשה מההורים, מה שמוכר בשפה הרפואית כמוטציה חדשה De Novo.

הביטויים של חסר או הכפלה זעירה באזור 1q21.1 משתנים מאד מילד לילד, ויתכן שאף מהורה לילדו. החסר או ההכפלה יכולים שלא לבוא לידי ביטוי כלל, או לחלופין להתבטא רק כהפרעה נוירולוגית או פסיכיאטרית בבגרות ובמקרים מקבילים, להוביל להתפתחות הפרעה אוטיסטית כבר בילדות המוקדמת.

במקרים שבהם המוטציה של 1q21.1 תתבטא במומים מולדים, יתכן וניתן יהיה לראות אותם במהלך בדיקות הסקר השגרתיות במסגרת מעקב ההריון, למשל במהלך סקירת המערכות.

מחקר שפורסם בכתב העת חזיתות בגנטיקה (Frontiers in Genetics) תיאר מקרים שבהם אובחנו ממצאים מסוימים בבדיקות האולטרסאונד כגון היעדר עצם אף וחסימה של המעי המוכרת בשם אטרזיה אכן הביא לאבחנה של התסמונת כבר במהלך ההריון, לאחר ובהמשך לביצוע בדיקות גנטיות לעובר.

מחקר מקיף אחר שהתפרסם בשנת 2021 בכתב העת Medicine תיאר שני מקרים שבהם שינויים בעצם האף, מום בלב וליפוף חבל הטבור שאובחנו בבדיקת אולטרסאונד הובילו את הרופאים להפנות את האם לביצוע בדיקה גנטית ולאבחון מוטציה של 1q21.1.

בזמן שבדיקות גנטיות במהלך ההריון נעשות, למרבה הצער, בעיקר במקרים שבהם אותרו כאמור ממצאים מחשידים בבדיקות הסקר, כשגיל האם ההריונית מעל 35 או במקרים של רקע גנטי בעייתי במשפחות של ההורים, ניתן ולמעשה אף נדרש לבצען בכל הריון - ללא יוצא מן הכלל.

הבדיקות הגנטיות במהלך ההריון מתבצעות באמצעות דגימת סיסי שליה (CVS) או בדיקת מי שפיר כתלות בגיל ההריון ובהמשך בדיקת צ'יפ גנטי ו/או בדיקת אקסום.

כך לדוגמא בדיקת הצ'יפ הגנטי (CMA) מנתחת את המידע הגנטי של העובר מתוך דגימת מי השפיר ויכולה לאתר טווח רחב של הפרעות גנטיות שקשורות ל-1q21.1. בשנים האחרונות, השימוש בצ'יפ הגנטי מאפשר לגלות יותר ויותר מקרים של התסמונת, ולאור העובדה כי המוטציה האמורה אינה תלויה בהכרח בתורשה ובטח שלא בגילה של האם, ויכולה להתפתח כמוטציה טריה De Novo, הרי שהבדיקות הגנטיות הכרחיות לצורך אבחון מוקדם שלה.

שילוב של בדיקות גנטיות מתקדמות שנקראות 'ריצוף מהדור הבא' (NGS) ובהן ריצוף אקסום (WES), יכולה לסייע לאתר גורמים גנטיים נוספים שגורמים להבדל בהתבטאות התסמונת בין אנשים שונים, כפי שתואר לא אחת במחקרים עדכניים.

מחובתו של רופא הנשים שמלווה את מעקב ההריון שלך ושל כל אשה אחרת, לעדכן, ליידע ולהסביר לגבי חשיבותן הרבה של הבדיקות, על מנת שתוכלי לקבל החלטה מושכלת ובמידע מלא, לגבי ביצוע הבדיקות הזמינות או הימנעות מכך.

רשלנות רפואית באבחון מיקרו הכפלה או חסר מזערי ב-1q21.1

לאור העובדה כי ניתן לאבחן תוספת או חסר מזערי בזרוע הארוכה של הכרומוזום - 1q21.1 באמצעות בדיקות גנטיות זמינות ונפוצות, אין כל סיבה להולדת ילד או ילדה הנושאים את המוטציה הגנטית המורכבת, מבלי שניתנה להם האפשרות לקבל החלטה מושכלת לגבי ביצוע בדיקות גנטיות כבר במהלך ההריון.

במקרים שבהם הרופא שליווה את ההריון הסביר להורים לעתיד אודות המשמעות והחשיבות של הבדיקות הגנטיות, שבאמצעותן ניתן לאבחן מאות רבות של מוטציות גנטיות אחרות, וההורים החליטו שלא לבצע את הבדיקות, הרי שלא ניתן יהיה לבוא בטענות לאחר הלידה ובמקרה של אבחון ילד/ה הלוקה במוטציה הנ"ל.

מאידך, במקרה של הולדת ילד/ה הלוקה בחסר או הכפלה של 1q21.1 מבלי שלהורים ניתן הסבר מפורט וברור מהרופא שליווה את מהלך ההריון, לגבי חשיבותן של הבדיקות הגנטיות כאמור, הרי שסביר מאד כי המדובר על רשלנות רפואית חמורה וניתן יהיה לבסס תביעת פיצויים בעילה של הולדה בעוולה.

משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצג תובעים במספר תביעות הנוגעות לרשלנות חמורה בהפנייה לביצעו בדיקות גנטיות, במקום בו נולדו ילדים הלוקים בהכפלה מזערית או מחיקה ב-1q21.1. ניתן לפנות להתייעצות אישית עם אחד מעורכי הדין במשרד בכל עת.