אבחון מוקדם בהריון של תסמונת PTEN

אונקוגנטיקה

הקשר בין גנטיקה של תסמונות לבין עולם האונקולוגיה הגנטית הולך ומתהדק. מדובר בקשר טבעי שכן חלק מהותי בהתפתחות המחלה הוא שינוי בחומר הגנטי.

דוגמה לקשר הזה ניתן למצוא בעובדה שתסמונות רבות כוללות שינויים גנטיים מולדים וגם מקושרות לשכיחות מוגברת של התפתחות גידולים בהמשך החיים.

חשוב להבין כי משמעות הדבר אינה כי כל ילד עם תסמונת עתיד לפתח סרטן. כפי שלעולם הרפואה אין בדרך כלל אפשרות לחזות במדויק מי יפתח סרטן ומי לא בקרב האוכלוסייה הכללית, כך גם עבור תסמונות גנטיות.

הבסיס הגנטי המשותף להתפתחותן של תסמונות מסוימות ולהתפתחות גידולים סרטניים מספק לנו מידע משוער, אך לא פעם רב הנסתר על הגלוי.

כיצד PTEN קשור לסרטן?

באופן תקין לתאים בגופנו יש מנגנוני בקרה שונים המיועדים למנוע את התפתחותם של תאים סרטניים. חלק ממנגנוני הבקרה הללו קשורים לגנים, קטעי ״קידוד״ שמופיעים בדנ״א, שהוא החומר התורשתי שנמצא בתאי גופנו. על בסיס קטעים אלה יודע התא לייצר חלבונים, שיכולים לבקר ולמנוע סרטן.

שינויים במנגנוני הבקרה הללו, הנקראים גם מוטציות, יכולים לשבש את מערך ההגנה של התא ולהגביר את הסיכוי להתפתחותו של תא סרטני.

הגן PTEN, שנמצא על כרומוזום 10 במיקום 10q23.3 הוא אחד מהגנים החשובים במנגנוני הבקרה הללו. אולם אובדן פעילות של הגן PTEN יכול להוביל לא רק לשכיחות מוגברת של גידולים שונים, אלא גם לשלל הסתמנויות מורכבות אחרות, כפי שנסביר מיד.

ההבדל בין שינויים סרטניים לבין תסמונת שקשורה ל-PTEN

כדי למנוע מתא להפוך סרטני קיים מאזן תמידי בתא בין שני סוגי גנים, גנים מדכאי-גידול tumor suppressor, שתפקידם לפעול כל הזמן ולהבטיח כי לא יתפתח גידול, ולצידם גנים מעוררי-גידול הנקראים גם אונקוגנים או oncogenes, שאסור שיהיו מבוטאים ביתר.

הגן PTEN משויך לקבוצה הראשונה ולכן פגיעה גנטית שמפריעה לתפקודו, כמו מחיקה או שינוי, פוגעת למעשה באחד ממנגנוני הבקרה של התא כנגד התפתחות הסרטן. מאז שהתגלה ב-1997, שינויים (מוטציות) אקראיים ב-PTEN נמצאו כשינויים שכיחים ביותר בקרב גידולים סרטניים שונים.

בתסמונות שקשורות ל-PTEN השינויים הגנטיים הללו לא מתרחשים באופן ספונטני במהלך החיים. במקום זאת, הם מתרחשים בשלב ההפריה, ולעיתים עוד טרם ההפריה, אצל אחד ההורים, כך שהילד כבר נולד עם מוטציות בגן שגורמות לתסמונות השונות.

הספקטרום של תסמונות אלה נקרא תסמונת גידולי ההמרטומה שקשורים ל-PTEN ובקצרה PHTS (ראשי תיבות של PTEN Hamartoma Tumor Syndrome).

בתוך הספקטרום הזה נמצאות תסמונות שונות כמו:

• סינדרום בנאיאן-ריילי-רובלקאבה Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome או BRRS
• סינדרום קאודן Cowden syndrome
• סינדרום דמוי-פרוטאוס Proteus-like syndrome

חשיבותו של PTEN

הביטוי העיקרי של תסמונות אלו הוא שכיחות מוגברת של גידולים סרטניים ממאירים, גידולים שפירים או מסות דמויות-גידול (המרטומות).

כך לדוגמה ילדים עם תסמונת זו חשופים לסיכון מוגבר להתפתחות סרטן בהמשך חייהם, עד 85% סיכון לסרטן השד, 35% לסרטן בלוטת התריס או הכליה, וכ-10% לסרטן המעי הגס. סרטנים אלו נוטים להופיע גם בגילאים צעירים יותר בהשוואה לאוכלוסיה הכללית.

גידולים שפירים שכיחים גם הם בקשת המחלות שקשורות ל-PTEN ובין השאר: גידולי רקמת שומן (ליפומות), גידולים עוריים, גידולי רקמת חיבור (פיברומות) ועוד.

גם פוליפים שפירים במעי הם שכיחים ביותר ונמצאו בלמעלה מ-90% מהחולים שעברו קולונוסקופיה, כמו גם גידולים שפירים בשד, בבלוטת התריס, ברחם ובכלי הדם (המנגיומות).

בשנים האחרונות התפרסמו מספר מחקרים רפואיים מקיפים שלפיהם, פרט להתפתחותם של גידולים ממאירים ושפירים כאחד, בילדים עם PHTS יש שכיחות מוגברת גם של הפרעות בהתפתחות הנוירולוגית.

קשר זה נמצא לראשונה רק לפני 15 שנה, לאחר שהתגלה כי בין היתר, למעלה מ-90% מהם סובלים מהיקף ראש גדול (מקרוצפליה). במחקרים עדכניים נמצאו תיעודים שונים שדווחו גם על שכיחות מוגברת של הפרעות קשב וריכוז (ADHD), מוגבלות שכלית, אוטיזם ותופעות של עיכוב התפתחותי.

הסיבה לשכיחויות המשתנות נעוצה בין היתר בעובדה שלהתפתחות גידולים נחוץ לרוב יותר מפגם אחד. לכן הפגם המולד ב-PTEN הופך את התאים פגיעים יותר לשינוי סרטני, אך לרב עדיין דורש מוטציות נוספות בגנים אחרים, שעשויות להתרחש ולהצטבר בהמשך החיים.

מסיבות אלו ואחרות, השכיחויות משתנות גם בין התסמונות עצמן, כאשר חלק מהגידולים שכיחים יותר בחלק מהתסמונות על הספקטרום. לדוגמה, ב-BRRS יש שכיחות גבוהה יותר של ביטויים נוירולוגיים.

כיצד נגרמות מוטציות ב-PTEN ומתי ניתן לאבחן אותן? 

בין 10-50% מהילדים עם PHTS ירשו את המוטציה הגנטית מאחד ההורים שלהם. כיוון ששכיחות הגידולים משתנה וחלקם יכולים להופיע בגיל מאוחר יחסית, יתכן כי ההורה כלל לא ידע שהוא עצמו סובל ממוטציה גנטית.

במקרים אלו יתכן כי ילדים נוספים, כמו גם בני משפחה נוספים, יסבלו מסינדרום שקשור ל-PTEN.

ביתר המקרים, המוטציה מתרחשת באופן מקרי לאחר יצור תא זרע תקין על ידי האב ותא ביצית תקין על ידי האם, כך שהסיכוי לחזרה משפחתית הוא נמוך, ולא ניתן לגלות את התפתחות הסינדרום בבדיקות סקר גנטי שמבצעים לפני ההריון.

כדי להבדיל בין שני המקרים ולדעת יותר אודות סיכויי החזרה של הסינדרום יש לפנות לקבלת ייעוץ גנטי מקצועי במסגרת קופת החולים או במסגרת פרטית.

אבחון של תסמונת PHTS בבדיקות מעקב הריון שגרתיות עלול להיות מסובך שכן הממצא הנפוץ ביותר בתסמונת, היקף ראש גדול, לא תמיד מתגלה במהלך ההריון אלא יכול להתפתח גם בהמשך החיים.

במחקר שפורסם בשנת 2019 בכתב העת Cancers על ידי חוקרים גרמניים דווח שכ-14% מהתינוקות שאובחנו לבסוף עם התסמונת אובחנו עם היקף ראש גדול כבר בהריון. עם זאת, בסמוך למועד הלידה כ-73% מהתינוקות אובחנו עם היקף ראש גדול, עובדה שיכולה להיות נעוצה בין היתר בהבדל בשיטות מעקב ההריון.

כמו כן, חשוב לזכור שאיתור היקף ראש גדול בהריון אינו בהכרח מעיד על תסמונות אלה ויכול להיות קשור לאין-ספור גורמים אחרים.

לפי מספר מחקרים מקיפים שנערכו לאורך השנים האחרונות ניתן לקבוע כי בדיקת הצ'יפ הגנטי כמו גם בדיקת אקסום, יכולות לאבחן בדיוק גבוה ביותר פגיעה בגן PTEN ומוטציה ב-10q23.3.

לכן ולאור העובדה שחלק ניכר ממקרי המוטציה בגן זה הנם DE-NOVO (מוטציה טריה), עולה חשיבותה הרבה של בדיקת מי השפיר ובדיקת הצ'יפ הגנטי, בכל הריון, וללא כל קשר לגילה של האם ההריונית.

כפי שהסברנו בהרחבה, רופא הנשים המלווה את מעקב ההריון חייב ליידע ולהסביר אודות חשיבותה הרבה של בדיקת מי השפיר, לכל אשה בהריון, ללא כל קשר לגילה, למצב ההריון ולתופעות גנטיות בקרב בני המשפחה הקרובים.

תסמונת PTEN במשפחה וכניסה להריון

ככלל, במקרים שבהם תסמונת PTEN מורשת במשפחה, היא מועברת בצורה שנקראת אוטוזומאלית דומיננטית. בצורת תורשה זו, הסיכוי להוריש את המוטציה לצאצא עומד על 50% בכל הריון.

אם ידוע על היסטוריה משפחתית חשוב להכיר את ה-PGD. באמצעות שימוש בטכנולוגיית הפריה מלאכותית (IVF) ניתן להפרות תא זרע מאב ותא ביצית מהאם במעבדה ולבחון אם העובר ירש את המוטציה, כל זאת עוד לפני החזרת העובר לרחם והתחלת ההריון.

לאחר מכן, ניתן להחזיר לרחם את העוברים שלא ירשו את המוטציה להמשך הריון, כאשר שיטת הפריה זאת נפוצה ומקובלת מאד במקרים של בעיות גנטיות משפחתיות, אשר ההורים רוצים להמנע מהורשה שלהן.

כמובן שבמקרה שבו אחד ההורים נושא את המוטציה הגנטית, באחריותו של הרופא ומבסגרת הייעוץ הגנטי הטרום הריוני, להמליץ להורים לעתיד ולהפנותם לטיפול PGD כאמור.

אבחון התסמונת רק לאחר הלידה

במהלך החיים, האבחנה של PHTS יכולה להסתמך על שילוב ממצאים קליניים, לדוגמה הופעה של מספר גידולים, ממאירים או שפירים בגיל צעיר יחסית, לצד ממצאים אחרים.

בכל חשד לתסמונת שקשורה ל-PTEN נערך בירור גנטי מקיף כדי להבין את משמעות הממצאים הללו ואת השלכותיהם לעתיד עבור הילד והמשפחה כולה. האבחנה של PHTS נעשית למעשה רק לאחר אישוש בעזרת בדיקה גנטית מתאימה, המתבצעת לאחר בדיקת דם פשוטה.

גילוי מוקדם מציל חיים, הסיסמה שהפכה לקמפיין עבור הסרטן נכונה במיוחד לתסמונות בהן יש סיכון מוגבר משמעותי להתפתחות גידולים לאורך החיים. לכן חשוב במיוחד לאבחן ילדים עם תסמונות שקשורות ל-PTEN ולוודא כי הם נמצאים תחת מעקב רפואי סדור לאיתור מוקדם של גידולים שונים על פי המלצות הגופים המקצועיים.

חלק מהגידולים עשויים לדרוש טיפולים פשוטים יחסית, כמו משחות עוריות לגידולים שפירים, טיפול בלייזר או ניתוחים לצריבה או לכריתת הגידולים השפירים והממאירים. המעקב אחר התפתחות הגידולים עשוי להתחיל כבר מבדיקה גופנית אצל רופא/ת הילדים ולהמשך עד החיים הבוגרים.

בישראל פועלות מרפאות לאונקולוגיה מונעת בהן ניתן מענה למי שלוקים בתסמונות עם סיכון מוגבר להתפתחות מחלות ממאירות.

לצד המעקב הקפדני אחר התפתחות גידולים, חשוב לזכור כי ילדים עם PTEN עשויים לסבול מלקויות למידה ועיכובים התפתחותיים שונים ועל כן יש להעניק מעטפת מקיפה של תמיכה.

הילד/ה אובחנ/ה רק לאחר הלידה?

למרות האפשרויות העומדות בפני הרופאים לאבחון טרום לידתי של תסמונת PTEN ומוטציה ב-10q23.3 עדיין ישנם לא מעט מקרים של רשלנות רפואית, בעיקר בשל אי הפניה של נשים בהריון לביצעו בדיקות מי שפיר ובדיקת צ'יפ גנטי, מקרים המסתיימים בלידת תינוק או תינוקת המאובחנים בגיל צעיר מאד שנשאים של המוטציה הגנטית הקשה.

כפי שציינו בתחילת הדברים, בכל מקרה של אבחון פוסט לידתי של התסמונת חשוכת המרפא, חשוב לפנות להתייעצות אישית עם עורך דין על מנת לבדוק ולהעריך האם קיימת עילה להגשת תביעת רשלנות רפואית.

עורך הדין יעתיק את מלוא התיעוד הרפואי מתקופת מעקב ההריון ויפנה למומחה רפואי בתחום הגנטיקה, על מנת לבדוק ולהעריך האם הרופאים שליוו את מעקב ההריון אכן התרשלו במילוי תפקידם, שאז תקום להורים עילה להגשת תביעת פיצויים כאמור.

משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצג מספר משפחות בתביעות שהוגשו בשל רשלנות רפואית באבחון תסמונת PTEN במהלך ההריון ולידה של ילדים חולים, כאשר בחלק מהתביעות שכבר הסתיימו במסגרת הסכם פשרה נקבע כי המשפחות יפוצו בסכומי עתק.

אנו עומדים לרשותך בכל שאלה הנוגעת לתסמונת הגנטית הנדירה וניתן לפנות ולשוחח באופן אישי עם אחד מעורכי הדין במשרד בכל עת.