ייעוץ גנטי ופענוח בדיקות גנטיות בהריון

עידן הבדיקות הגנטיות

בדיקות גנטיות הן כלים רפואיים המאפשרים לזהות שינויים (מוטציות) בחומר התורשתי (DNA) שלנו וניתן לבצען במהלך ההריון, לצורך בדיקת ה-DNA של העובר. הן יכולות לאתר מחלות תורשתיות, לזהות נשאות למחלות, ולהעריך סיכונים לפיתוח מצבים רפואיים שונים כמו אפילפסיה ואוטיזם. 

כיום ידוע שכולנו נשאים של שינויים גנטיים, הנקראים מוטציות, שעלולים לגרום למחלות שונות.

בשנים האחרונות חלה עלייה משמעותית בשימוש בבדיקות גנטיות בתחומים שונים ברפואה:

• באבחון טרום לידתי ובמהלך ההריון
• באבחון ילדים עם אוטיזם או עיכוב התפתחותי
• בבירור מחלות תורשתיות במשפחות
• בהתאמת טיפולים מותאמים אישית למחלות גנטיות

מטרתנו בהסבר הדברים, לסייע להורים לפני ובמהלך ההריון להבין את המשמעות האמיתית של תוצאות הבדיקות הגנטיות, להכיר את האתגרים הכרוכים בפענוח התוצאות, ולהדגיש את החשיבות הקריטית של ייעוץ גנטי מקצועי במסגרת מעקב ההריון. 

הבנה טובה יותר של התהליך עשויה לעזור להורים לקבל החלטות מושכלות יותר ולהפחית את החרדה הנלווית לעיתים קרובות לשיח בנושא הבדיקות הגנטיות.

מורכבות פענוח תוצאות בדיקות גנטיות

בניגוד לבדיקות רפואיות רבות אחרות, תוצאות בדיקות גנטיות לרוב אינן פשוטות או דיכוטומיות, כלומר, "תקין" או "לא תקין", הפענוח של ממצאים גנטיים הוא תהליך מורכב הדורש ידע, ניסיון והבנה מעמיקה של הגנטיקה והרפואה.

הסיבות לכך רבות:

• הגנום האנושי מכיל כ-3 מיליארד זוגות בסיסים ויותר מ-20,000 גנים
• כל אדם נושא אלפי שינויים גנטיים (וריאנטים), רובם המכריע שפירים וחסרי משמעות לחלוטין
• קיימת שונות טבעית רבה בין בני אדם ובין קבוצות אתניות שונות
• הידע שלנו על הגנטיקה האנושית עדיין מתפתח, וכך גם היכולת לפרש ממצאים גנטיים מסוימים

סוגי הממצאים האפשריים בבדיקה גנטית בהריון

בהתאם להנחיות המקובלות בעולם לפענוח ממצאים גנטיים, וריאנטים (שינויים גנטיים) מסווגים לחמש קטגוריות עיקריות:

1. וריאנט פתוגני (Pathogenic): שינוי גנטי שידוע בוודאות כגורם למחלה או הפרעה כלשהי באדם.
2. וריאנט ככל הנראה פתוגני (Likely Pathogenic): שינוי גנטי שקיימת סבירות גבוהה (מעל 90%) שהוא גורם למחלה, אך אין מספיק ראיות מדעיות לקביעה מוחלטת.
3. וריאנט בעל משמעות לא ברורה (VUS - Variant of Uncertain Significance): שינוי גנטי שלגביו אין מספיק מידע כדי לקבוע בוודאות אם הוא גורם למחלה או שפיר.
4. וריאנט ככל הנראה שפיר (Likely Benign): שינוי גנטי שקיימת סבירות גבוהה (מעל 90%) שאינו גורם למחלה.
5. וריאנט שפיר (Benign): שינוי גנטי שידוע בוודאות שאינו גורם לכל מחלה או הפרעה באדם.

סיווג הממצאים הגנטיים בין 5 הקטגוריות הנ"ל משתנה מעת לעת, בכפוף לפרסומם של מחקרים חדשים, כפי שניתן ללמוד למשל באמצעות דירוג SFARI עליו כתבנו בהרחבה.

פענוח נכון של התוצאות מחייב התחשבות במגוון גורמים, כולל תמונה קלינית, היסטוריה משפחתית, מידע ממאגרי מידע גנטיים, ומחקרים עדכניים.

לכל אדם יש שינויים רבים מסוג שפיר או כנראה שפיר, כלומר חסרים או תוספות של מטען גנטי שאין להם כל השלכה על הבריאות.

וריאנט פתוגני (Pathogenic): אבחנה ודאית למחלה

וריאנט פתוגני מוגדר כשינוי גנטי בעל עדות מדעית מוצקה הגורם למחלה או הפרעה רפואית ספציפית.

סיווג זה ניתן רק כאשר קיימות ראיות חותכות מהספרות הרפואית, הכוללות מחקרי תפקוד in vitro או in vivo המצביעים על פגיעה משמעותית בתפקוד החלבון או ה-DNA.

לדוגמה, מוטציה בגן CFTR הגורמת לסיסטיק פיברוזיס מסווגת כפתוגנית כאשר היא מופיעה בחולים עם תסמינים קלאסיים של המחלה, ואינה קיימת באוכלוסיות בריאות.

השלכות קליניות של ממצא זה הן מיידיות: בייעוץ טרום-לידתי, גילוי וריאנט פתוגני בעובר מחייב דיון מעמיק על אפשרויות הטיפול, הפרוגנוזה, וההשלכות האתיות על המשך ההריון.

במקרים משפחתיים, זיהוי הנשאות אצל ההורים מאפשר תכנון הריונות עתידיים באמצעות אבחון טרום-השרשתי (PGT-M) או בדיקות סיסי שליה.

חשוב להדגיש כי במקרים רבים של זיהוי וריאנט פתוגני יתכן וההורים יקבלו המלצה להפסיק את ההריון, בהתאם לשיקול דעתם, ובשל ההשלכות האפשריות של הפגיעה הגנטית שאובחנה.

וריאנט ככל הנראה פתוגני (Likely Pathogenic): סבירות גבוהה למחלה

סיווג זה משקף סבירות של מעל 90% שהשינוי הגנטי גורם למחלה, אך חסרות עדויות חותכות לקביעה סופית.

קריטריונים מרכזיים כוללים הימצאות השינוי בחולים בלבד, ללא נשאים ידועים באוכלוסיות בריאות, ותמיכה ממאגרי נתונים כגון ClinVar המראים הסכמה בין לפחות שני מכונים עצמאיים.

לדוגמה, מוטציה חדשה בגן BRCA1 שלא תוארה בעבר אך ממוקמת באזור קריטי הידוע כקשור לסרטן שד, עשויה לקבל סיווג זה.

בפרקטיקה הקלינית, ממצא כזה מטופל כפתוגני עד להוכחה אחרת, תוך הדגשת אי-הוודאות במסגרת הייעוץ הגנטי שההורים יקבלו.

לעיתים נדרשות בדיקות משלימות כגון אפיון הנשאות ההורית או ביצוע ניסויים תפקודיים במעבדה כדי לאשש את הממצא.

מחקרים מצביעים כי כ-15% ממקרי ה-Likely Pathogenic עוברים שדרוג ל-Pathogenic תוך חמש שנים, בעוד שרק 5% מדורגים מחדש כ-VUS או שפירים.

וריאנטים בעלי משמעות לא ברורה (VUS)

וריאנט בעל משמעות קלינית לא ברורה (VUS) הוא שינוי גנטי שלגביו אין מספיק מידע מדעי כדי לקבוע האם הוא גורם למחלה או שהוא שינוי שפיר.

מצב זה נפוץ מאוד ועשוי להתרחש מסיבות שונות:

• מדובר בשינוי גנטי נדיר שלא תואר בעבר בצורה מספקת בספרות הרפואית
• השינוי נמצא במספר קטן של אנשים, ללא אפשרות להסיק מסקנות ברורות
• קיימים נתונים סותרים לגבי השינוי (למשל, מחקרים שונים מציגים מסקנות שונות)
• השינוי נמצא בגן שתפקידו או הקשר שלו למחלה אינו ברור דיו

חשוב להבין: ממצא של VUS אינו אבחנה של מחלה, אך גם אינו מוציא לחלוטין את האפשרות שהשינוי משמעותי.

קבלת תוצאה של VUS יכולה ליצור מצב של חוסר ודאות מתמשך וקשה עבור הורים ומשפחות.

עם קבלת תוצאה של VUS, המעבדות הגנטיות והמכונים הגנטיים ממשיכים לעקוב אחר מידע חדש שמתפרסם בספרות המדעית.

כפי שציינו, תהליך הסיווג מחדש (Reclassification) של וריאנטים הוא דינמי, וככל שמצטבר ידע מדעי נוסף, ניתן לעיתים לשנות את הסיווג ל"פתוגני" או "שפיר".

מחקרים מראים כי שיעור משמעותי של וריאנטים עובר סיווג מחדש עם הזמן, והתדירות של שינויים בסיווג נעה בין 3.6% ל-58.8%, תלוי בסוג הבדיקה ובגנים הנבדקים.

כאשר מתקבלת תוצאה של VUS, קיימות מספר אפשרויות:

• בדיקת בני משפחה נוספים: לעיתים, בדיקת הורים או קרובי משפחה אחרים יכולה לסייע בהבנת המשמעות של הווריאנט
• מעקב קליני: מעקב רפואי שוטף אחר התפתחות העובר או הילד
• בדיקות גנטיות נוספות: בהתאם למקרה, ייתכן שיומלץ על בדיקות נוספות לשלילת מצבים ספציפיים
• התייעצות עם מומחים נוספים: לעיתים נדרשת חוות דעת של מומחים בתחומים שונים
• המתנה למידע חדש: במקרים מסוימים, ההמלצה תהיה להמתין להצטברות מידע נוסף בספרות המדעית

וריאנט שפיר (Benign): שינוי גנטי תקין

וריאנט שפיר הוא שינוי גנטי שידוע בוודאות שאינו גורם למחלה. סיווג זה מבוסס על מספר קריטריונים: שכיחות גבוהה באוכלוסייה הכללית (מעל 1%), היעדר מתאם סטטיסטי עם מחלות במחקרי עוקבה גדולים, ושימור המבנה התלת-ממדי של החלבון בניסויים in silico.

לדוגמה, מוטציה בגן HBB הנפוצה באוכלוסייה האפריקאית ואינה קשורה למחלת אנמיה חרמשית מסווגת כשפירה.

זיהוי וריאנט שפיר מאפשר הרגעת חרדות אצל הורים לאחר בדיקה גנטית טרום-לידתית ומונע ביצוע בדיקות פולשניות מיותרות.

עם זאת, חשוב לתעד שינויים אלה במאגרים גנטיים כגון ClinVar, כדי לסייע בפענוח עתידי של מקרים דומים.

במעבדות מתקדמות, נעשה שימוש בטכנולוגיות ריצוף עמוק (Deep Sequencing) כדי לאשרר את השכיחות הגבוהה של השינוי באוכלוסיות בריאות.

וריאנט ככל הנראה שפיר (Likely Benign): סבירות גבוהה לתקינות

סיווג זה ניתן כאשר קיימת סבירות של מעל 90% שהשינוי אינו פתוגני, אך חסרות עדויות לשלילה מוחלטת.

אינדיקטורים מרכזיים כוללים הימצאות השינוי באנשים בריאים במדגמים קטנים, ציונים נמוכים באלגוריתמי חיזוי כגון PolyPhen-2, והיעדר ספציפיות קלינית בחולים.

לדוגמה, מוטציה בגן MYH7 הממוקמת באזור לא-קריטי של החלבון, אשר זוהתה באדם בריא ללא מחלת לב, עשויה לקבל סיווג זה.

במסגרת הייעוץ הגנטי, מומלץ להורים על מעקב פסיבי הכולל ניטור הספרות המדעית לעדכונים, ללא צורך בפעולות רפואיות מיידיות.

הסיכון לשינוי סיווג בעתיד נמוך (פחות מ-2%), אך יש להדגיש זאת במהלך השיחה.

במקרים של תכנון משפחתי, ניתן להמליץ על הריונות עתידיים ללא הגבלות מיוחדות, אלא אם מתגלה מידע חדש.

אתגרים בפרשנות הממצאים הגנטיים

רוב הנתונים הגנטיים במאגרים כגון gnomAD מגיעים מאוכלוסיות ממוצא אירופאי, מה שעלול להוביל לסיווג שגוי של וריאנטים בקבוצות אתניות אחרות.

לדוגמה, מוטציה הנפוצה באוכלוסייה המזרח-תיכונית עשויה להיראות "נדירה" במאגר המערבי, ולקבל סיווג שגוי כפתוגנית.

מעבר לכך, חלק מהווריאנטים עלולים להיות פתוגניים רק בשילוב עם מוטציות נוספות (אפקט דו-הטבעתי).

תופעה זו מקשה על הפרשנות, במיוחד בבדיקות הפאנליות המצומצמות. לדוגמה, מוטציה בגן GJB2 הגורמת לחירשות עשויה להיות שפירה בפני עצמה, אך בשילוב עם מוטציה שנייה באותו גן – תגרום למחלה.

חשוב לציין עוד כי שינויים מבניים כגון אינברסיות או טרנסלוקציות קשים יותר לסיווג בהשוואה למוטציות נקודתיות, בשל מורכבות הזיהוי הטכנית.

טכנולוגיית ריצוף גנום מלא אמנם משפרת את היכולת לאתר שינויים אלה, אך הפרשנות עדיין דורשת מומחיות קלינית.

הבחנה מדויקת בין קטגוריות הממצאים הגנטיים היא אבן פינה בפרקטיקה הקלינית. יועצים גנטיים נדרשים להסביר את רמת הוודאות בכל קטגוריה תוך התאמה לרקע התרבותי של המטופלים, ולוודא כי המשפחות מבינות את ההשלכות הרפואיות והרגשיות של כל תוצאה.

בנוסף, יש לעדכן משפחות על שינויים בסיווג וריאנטים לאורך זמן, במיוחד במקרים של Likely Pathogenic או VUS, ולשתף פעולה עם מעבדות מחקר כדי לשפר את איכות הנתונים במאגרים הגלובליים.

מידע זה מדגיש את הצורך בהמשך מחקר להבנת ההשפעה המלאה של שינויים גנטיים נדירים, תוך פיתוח כלים מתקדמים לניבוי תוצאות קליניות על סמך פרופילים גנומיים מורכבים.

עבור הורים, הבנת הדקויות הללו עשויה להפחית חרדה ולסייע בקבלת החלטות מושכלות בהנחיית צוות יועצים גנטיים מוכשר ומיומן.

התפקיד הקריטי של הייעוץ הגנטי המקצועי

ייעוץ גנטי הוא הליך רפואי חשוב שמטרתו לספק מידע ותמיכה למטופלים, במקרה של חשש להפרעה גנטית. תפקידו של היועץ הגנטי הוא להיות הגשר בין המידע המדעי המורכב שעולה מן הבדיקות הגנטיות, לבין המשפחות, ולסייע בתרגום התוצאות למשמעויות קליניות ואישיות.

ייעוץ גנטי לפני הבדיקה (Pre-test counseling)

ייעוץ גנטי לפני ביצוע בדיקה גנטית הוא שלב חיוני, המסייע באיסוף מידע מקיף לגבי ההיסטוריה הרפואית האישית והמשפחתית, שחיוני לפענוח הממצאים.

כמו כן, הייעוץ הגנטי המקדים מסייע בבחירת הבדיקה המתאימה ביותר, שכן ישנם מספר סוגים של בדיקות גנטיות, כמו בדיקת אקסום, צ'יפ גנטי, NIPT ריצוף גנום מלא ועוד, וחשוב להתאים את הבדיקה לצרכים הספציפיים, כפי שיתבררו במסגרת הייעוץ הגנטי המקדים.

מעבר לכך, היועץ הגנטי אמור להסביר להורים אודות יתרונותיה של כל בדיקה גנטית, לצד הסיכונים והמגבלות הכרוכים בבדיקה, שכן עליו לקבל את הסכמתם מדעת לביצוע הבדיקה - בכפוף להסבר מפורט כאמור. 

ייעוץ גנטי לאחר הבדיקה (Post-test counseling)

ייעוץ גנטי לאחר קבלת התוצאות הוא שלב קריטי במיוחד, הכולל בראש ובראשונה את פענוח התוצאות באופן פרטני בהקשר הספציפי של המשפחה והרקע הקליני המוכר.

על היועץ הגנטי להסביר בפירוט של משמעות הממצאים, במיוחד במקרה של וריאנט פתוגני, VUS, או ממצא מורכב אחר. בתוך כך, עליו להסביר את המשמעות עבור העובר או הילד ולדון עם ההורים לגבי ההשלכות של הממצאים במקרה של הריון עתידי.

במידת הצורך ובהתאם לתוצאות הבדיקות הגנטיות שנערכו במהלך ההריון, על היועץ הגנטי להפנות את האם ההריונית לבדיקות נוספות, למומחים רלוונטיים, ולדאוג לתכנון המשך המעקב הרפואי אחר בריאות העובר.

יש לציין שבישראל, על פי חוק מידע גנטי משנת 2000, ייעוץ גנטי יכול להינתן רק על ידי גורמים מוסמכים: רופא גנטיקאי, גנטיקאי קליני, יועץ גנטי, או רופא מומחה בתחום מומחיותו.

פגיעות גנטיות נפוצות הניתנות לאבחון בהריון

נכון למועד כתיבת שורות אלה מוכרות מעל 1000 מוטציות גנטיות משמעותיות, שגורמות לנזק בלתי הפיך ולנכות קשה, את כולן ניתן וראוי לאבחן באמצעות בדיקות גנטיות בהריון, בכפוף לייעוץ גנטי כאמור.

לפניך רק כמה דוגמאות:

אוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות

תסמונת X שביר (Fragile X Syndrome)

נגרמת ממוטציה בגן FMR1 הגורמת להרחבה של רצף CGG בכרומוזום X. מתבטאת בפיגור שכלי, אוטיזם ובעיות התנהגותיות.

ניתנת לאבחון בבדיקת DNA עוברי מדגימת סיסי שליה או מי שפיר.

הכפלה / חסר במקטע 16p11.2

שינוי מבני בכרומוזום 16 הגורם לאוטיזם, פיגור שכלי והפרעות פסיכיאטריות.

מאובחן בצ'יפ גנטי (CMA) עם רגישות של 99%.

תסמונת חך-לב-פנים (22q11.2 Deletion Syndrome)

חסר במקטע 22q11.2 הגורם למומי לב, חיך שסוע ואוטיזם ב-20% מהמקרים.

ניתנת לזיהוי בבדיקת NIPT או CMA.

אפילפסיה והפרעות נוירולוגיות

מוטציות בגן SCN1A

גורמות לאפילפסיה קטלנית מסוג Dravet syndrome. מאובחנות בריצוף אקסומי (WES) של DNA עוברי.

תסמונת SZT2

מוטציות רצסיביות הגורמות לאפילפסיה מוקדמת עם עיבוי קורפוס קלוסום.

מאובחנות בריצוף גנומי מדגימת סיסי שליה.

מומי לב מבניים

מוטציות בגן GDF1

גורמות למומי לב מורכבים כמו טטרלוגיה ע"ש פאלוט.

ניתנות לזיהוי בפאנל גנים למומי לב בעובר.

תסמונת דאון (Trisomy 21)

כרומוזום 21 עודף הגורם למומי לב ב-50% מהמקרים.

מאובחנת בבדיקת NIPT, דיקור מי שפיר או צ'יפ גנטי.

פיגור שכלי והפרעות קוגניטיביות

חסר במקטע 1p36

גורם לפיגור שכלי חמור, היפוטוניה וחוסר התפתחות שפה.

מאובחן בצ'יפ גנטי עם רגישות של 95%.

תסמונת MEF2C

מוטציות דה נובו הגורמות לפיגור שכלי עמוק ופרכוסים.

ניתנות לאבחון בריצוף אקסומי של DNA עוברי.

מומים בשלד ומערכת השלד

אכונדרופלזיה

מוטציה דומיננטית בגן FGFR3 הגורמת לגמדות עם גפיים קצרות.

מאובחנת בבדיקת ריצוף ישיר מדגימת DNA עוברי.

אוסטאוגנזה אימפרפקטה (Osteogenesis Imperfecta)

מוטציות בגנים COL1A1/COL1A2 הגורמות לשברים מרובים בעובר.

מאובחנת באולטרסאונד טרום-לידתי ובריצוף גנים.

מומים באברים פנימיים

כליות פוליציסטיות מסוג ARPKD

מוטציות רצסיביות בגן PKHD1 הגורמות לאי ספיקת כליות מולדת.

מאובחנות באולטרסאונד ובדיקה גנטית ספציפית.

תסמונת בלום (Bloom Syndrome)

מוטציות בגן BLM הגורמות למיקרוצפליה ופגיעה באיברים פנימיים.

השלכות של פענוח שגוי וייעוץ גנטי רשלני

פענוח לא מדויק או חלקי של תוצאות בדיקות גנטיות, או היעדר ייעוץ גנטי שלם ומקצועי, עלולים להוביל להשלכות משמעותיות, ולהקים עילה לתביעת רשלנות רפואית.

הייעוץ הגנטי שניתן להורים כהכנה להריון או במסגרת מעקב ההריון, חייב להיות מדוייק ומפורט, כך שההורים יכירו את מכלול האפשרויות העומדות בפניהם לביצעו בדיקות גנטיות כאמור.

היועץ הגנטי המלווה את ההורים צריך להסביר, כאמור, על משמעותה של כל אחת מהבדיקות הגנטיות הזמינות עבורם, כך שההורים יוכלו לקבל החלטה מושכלת האם לבצע בדיקות גנטיות ואם כן, אילו בדיקות בדיוק לבצע.

פענוח תוצאות בדיקות גנטיות שנערכו במהלך ההריון הוא תהליך מורכב הדורש מומחיות רבה. בעוד שהטכנולוגיות הגנטיות מתקדמות במהירות, היכולת לפרש את הממצאים מהווה אתגר משמעותי ביותר, במיוחד במקרים מאתגרים של וריאנטים בעלי משמעות לא ברורה (VUS), המותירים פעמים רבות הורים, רופאים ויועצים גנטיים בחוסר ודאות.

כך לדוגמא, כאשר ממצא גנטי מפורש באופן שגוי או שלא ניתנת לו תשומת הלב הראויה, ההורים עלולים להמשיך בהריון ללא הידיעה שהעובר נושא פגיעה גנטית משמעותית, שעלולה להוביל לפגיעה משמעותית באיכות חייו לאחר הלידה ולנכות צמיתה.

משרדנו מטפל במאות תביעות פיצויים שהוגשו בעילת רשלנות רפואית על רקע גנטי, בעיקר במקרים שבהם ההורים לא קיבלו ייעוץ גנטי כנדרש, ולא הכירו את האפשרויות שעמדו לרשותם לביצוע בדיקות גנטיות במהלך ההריון.

במקרים אלה, רק לאחר הלידה התברר כי הילד אובחן עם פגיעה גנטית חמורה שניתן היה לאבחן בהריון, לו ההורים היו יודעים ומכירים את האפשרויות שעמדו בפניהם כבר בתחילת ההריון.

אם אתם חוששים שקיבלתם ייעוץ גנטי חלקי, רשלני או שלא הופנתם לייעוץ גנטי בהריון, ניתן לפנות לקבלת ייעוץ משפטי אישי.

לקריאה נוספת: 20 גנים בסיכון גבוה לאוטיזם