דפוס ההורשה הוא אוטוזומלי דומיננטי, אך רוב המקרים (כ-66%) נובעים מווריאנט חדש, דה-נובו, שלא עבר בתורשה מההורים והתפתח לראשונה אצל העובר.

האבחון מתבצע, במהלך ההריון או לאחר הלידה, באמצעות בדיקות גנטיות מולקולריות, כגון ריצוף אקסום או צ'יפ גנטי.

הלוקים בתסמונת יזדקקו לטיפול תומך רב-תחומי, המתמקד בהתערבויות פרא-רפואיות מוקדמות, תמיכה חינוכית ומעקב רפואי יזום אחר מערכות הגוף השונות, בהתאם להיקף הפגיעה בגן ANKRD11 ועוצמת התסמינים.

בסקירה שלפניך ניתן למצוא הסבר מפורט וברור אודות התסמונת הנדירה, מילון מונחים [כי אי אפשר בלי] ומענה מקצועי לשאלות של הורים לילדים ואנשי מקצוע.

מתצפית קלינית לגילוי הפגיעה בגן ANKRD11

תסמונת KBG תוארה לראשונה בשנת 1975 על ידי ד"ר יורגן הרמן (Jürgen Herrmann) ועמיתיו, אשר זיהו דפוס ייחודי וחוזר של מאפיינים קליניים בשבעה ילדים משלוש משפחות שונות.

התיאור המקורי התמקד בשילוב תסמינים שכללו: קומה נמוכה, מאפייני פנים ייחודיים, מוגבלות שכלית, מקרודונטיה (macrodontia) ופגיעות שונות של מערכת השלד.

התסמונת כונתה KBG על פי ראשי התיבות של שמות שלוש המשפחות הראשונות שתוארו.  

כפי שהזכרנו, במשך עשורים רבים, האבחנה התבססה על זיהוי קליני בלבד והבסיס הגנטי של התסמונת נותר עלום.

דפוס ההורשה שנצפה במשפחות הראשונות, כולל העברה מאב לבן, הצביע בבירור על תורשה אוטוזומלית דומיננטית.

עם זאת, דיווחים מאוחרים יותר על פנוטיפ קליני חמור יותר בזכרים בהשוואה לנקבות העלו את האפשרות של מנגנון תורשה מורכב יותר ואף נשקלה האפשרות של תורשה בתאחיזה לכרומוזום X.

הפריצה המדעית המשמעותית החלה עם התפתחותן של טכנולוגיות גנטיות מתקדמות, מיד לאחר שבדיקת הצ'יפ הגנטי נכנסה לשימוש.

קבוצת מחקר בראשותה של ד"ר אסלי סירמאצ'י (Asli Sirmaci) השתמשה בריצוף אקסום כלל-גנומי (Whole Exome Sequencing, WES) וזיהתה וריאנטים הגורמים לאובדן תפקוד (Loss-of-Function) בגן ANKRD11 כגורם הסיבתי לתסמונת KBG.

גילוי זה לא רק סיפק בסיס מולקולרי מוצק לאבחון התסמונת, עוד בשנת 2011 ולפניה, אלא גם אישר באופן סופי את דפוס ההורשה האוטוזומלי הדומיננטי.  

מאז גילוי הגן, השימוש הגובר בבדיקות גנטיות רחבות היקף, כגון פאנלים גנטיים וריצוף אקסום, כחלק מהבירור הגנטי במסגרת מעקב ההריון והבירור במקרים של ילדים עם עיכוב התפתחותי או אוטיזם, הוביל לעלייה דרמטית במספר המאובחנים.

תהליך זה חשף כי הספקטרום הקליני של תסמונת KBG רחב והטרוגני הרבה יותר ממה ששוער בתחילה וכולל גם מקרים רבים עם תסמינים קלים או לא טיפוסיים, אשר בעבר לא היו מאובחנים כלל.

ההיסטוריה הספציפית של תסמונת KBG מדגימה היטב את המעבר מהליך אבחון רפואי על פי אבחון המבוסס על פנוטיפ (תמונה קלינית) לאבחון המבוסס על גנוטיפ או ממצא גנטי, מהלך שמשנה באופן יסודי את הגדרתן הבסיסית של תסמונות גנטיות רבות.

הגן ANKRD11

אי אפשר להסביר את הסביר את התסמונת מבלי להציג את הגן ANKRD11.

מיקומו על הזרוע הארוכה של כרומוזום 16, באזור 16q24.3. הוא מקודד לחלבון גרעיני גדול בשם Ankyrin Repeat Domain 11, אשר ממלא תפקיד מרכזי בבקרת ביטוי גנים.

חלבון זה פועל כווסת אפיגנטי או ווסת כרומטין (chromatin regulator) כלומר, הוא אינו קושר DNA באופן ישיר, אלא משפיע על האופן שבו ה-DNA ארוז בתוך גרעין התא, ובכך קובע אילו גנים יהיו פתוחים וזמינים לשעתוק ואילו יישארו סגורים ומושתקים.  

אחת הדרכים המרכזיות שבהן ANKRD11 מבצע את תפקידו היא באמצעות אינטראקציה עם קומפלקסים של חלבונים המשנים את מבנה ההיסטונים, החלבונים סביבם מלופף ה-DNA שלנו. 

באופן ספציפי, ANKRD11 מגייס אנזימים מסוג היסטון דה-אצטילאזות (HDACs), ובמיוחד HDAC3, לאתרי מטרה בגנום.

פעילות זו מובילה להסרת קבוצות אצטיל מהיסטונים, מה שגורם לדחיסה של הכרומטין ולהשתקת שעתוק של גנים באותו האזור.

תהליך דינמי זה של אצטילציה ודה-אצטילציה הוא קריטי לוויסות מדויק של ביטוי גנים במהלך ההתפתחות העוברית, במיוחד בשלבים של התפתחות מערכת העצבים המרכזית, התפתחות השלד והיווצרות מבני הפנים והגולגולת.

תפקידו כווסת-על, המשפיע על רשת שלמה של גנים אחרים, מסביר מדוע פגיעה בגן יחיד זה מובילה לתמונה קלינית רב-מערכתית מורכבת במיוחד.

קצת על הגנטיקה

*לפני שנכנס להסבר מורכב עוד יותר, נזכיר שוב כי בסוף הכתבה תמצאו מילון מונחים, שיעזור להבין מושגים מורכבים.

הגורם הגנטי לתסמונת KBG הוא שינוי הגורם לירידה בכמות החלבון ANKRD11 התפקודי בתא.

ניתן לחלק את הווריאנטים הגורמים לכך לשלוש קבוצות עיקריות:

וריאנטים מסוג אובדן-תפקוד LoF

Loss-of-Function או בקיצור LoF זוהי הקבוצה השכיחה ביותר של וריאנטים נקודתיים הגורמים לתסמונת KBG.

וריאנטים אלו כוללים שינויים קטנים ברצף ה-DNA של הגן, כגון וריאנטי nonsense היוצרים קודון סיום מוקדם, וריאנטי frameshift הגורמים להזזת מסגרת הקריאה עקב הוספה או החסרה של בסיסי DNA או וריאנטי splice-site הפוגעים בתהליך העיבוד של מולקולת ה-RNA.

התוצאה של וריאנטים אלה היא לרוב יצירת מולקולת RNA לא יציבה, המתפרקת במנגנון תאי הנקרא Nonsense-Mediated Decay (NMD), או יצירת חלבון קטוע שאינו מתפקד.   

וריאנטים של מספר עותקים CNVs

וריאנטים מסוג Copy Number Variants הם קבוצה הכוללת בעיקר מיקרו-מחיקות (microdeletions) או מחיקות מזעריות באזור הכרומוזומלי 16q24.3.

מחיקות אלו יכולות להסיר את כל הגן ANKRD11, למחוק חלק ממנו, או אפילו למחוק רק אזורי בקרה חיוניים הנמצאים לפני הגן כמו אקסון 1 הלא-מקודד.

במקרים רבים, המחיקה כוללת גם גנים "שכנים", מה שעשוי לתרום למאפיינים קליניים נוספים עליהם נפרט בהמשך.

וריאנטי Missense

וריאנטים אלו גורמים להחלפה של חומצת אמינו אחת באחרת בחלבון. הם מהווים סיבה נדירה יותר לתסמונת KBG. כדי שווריאנט missense יגרום למחלה, עליו לפגוע באופן משמעותי ביציבות החלבון או באזור תפקודי קריטי שלו ובכך לשבש את פעילותו.  

בכל המקרים הללו, המנגנון הפתולוגי המרכזי הוא אי כשירות הטרוזיגוטית (Haploinsufficiency).

מונח זה מתאר מצב שבו קיום של עותק תקין אחד בלבד של הגן (מתוך שניים) אינו מספיק (insufficient) כדי לייצר את כמות החלבון הנדרשת לתפקוד תקין של התא.

הגוף רגיש מאוד למינון המדויק של חלבון ANKRD11, וירידה של 50% בכמותו מספיקה כדי לשבש תהליכי התפתחות קריטיים.

ניתוח מאגרי מידע גנטיים גדולים של אוכלוסיות בריאות, כגון gnomAD, מספק עדות חזקה לרגישות הגן ANKRD11 לשינויים במינון.

מטה-אנליזות שבדקו מאגרי מידע ענקיים של אנשים בריאים, הוכיחו שכמעט אף פעם לא מוצאים אדם בריא שיש לו עותק פגום של הגן ANKRD11.

כלומר, הטבע לא סובלני לפגיעה בגן הזה, כי הוא כל כך חשוב. המדד המדעי לכך (pLI) נתן לגן הזה את הציון הגבוה ביותר האפשרי (1.0) מה שמאשר את חיוניותו.

גוף מדעי מוסמך (ClinGen) בחן את כל הראיות וקבע באופן רשמי שהגוף רגיש מאוד ל"מינון" של החלבון שהגן הזה מייצר. כלומר, הגוף צריך בדיוק את הכמות שמגיעה משני עותקים תקינים. כמות של 50% (שמגיעה מעותק תקין אחד בלבד) פשוט אינה מספיקה.

שתי הראיות האלה, שמגיעות ממקורות שונים, מוכיחות את אותו הדבר – הסיבה המרכזית לתסמונת KBG היא מצב שנקרא אי כשירות הטרוזיגוטית, ופירושו בפשטות הוא שעותק תקין אחד של הגן ANKRD11 אינו מספיק כדי שגוף העובר יתפתח ויתפקד כראוי.

כפי שציינו, התסמונת נחשבת להפרעה גנטית נדירה מאד. על פי מאגר המידע Orphanet, שכיחותה המוערכת היא פחות מ-1 למיליון איש.

עם זאת, קיים קונצנזוס רחב בקרב קלינאים וחוקרים כי נתון זה מהווה הערכת-חסר משמעותית, והשכיחות האמיתית באוכלוסייה גבוהה הרבה יותר. הסיבה המרכזית לפער זה היא תופעת האבחון-חסר (underdiagnosis), הנובעת ממספר גורמים מצטברים:

שונות קלינית רבה: הביטוי הקליני של התסמונת משתנה מאוד בין מטופלים. רבים מציגים תסמינים קלים או לא-ספציפיים, כגון קשיי למידה קלים, אוטיזם בתפקוד גבוה או תווי פנים עדינים, שאינם מעוררים חשד קליני לתסמונת ספציפית.   

תלות בתסמינים המופיעים בגיל מאוחר: המאפיין הקליני המוכר והבולט ביותר, מקרודונטיה של השיניים החותכות העליונות הקבועות, מופיע רק סביב גיל 7–8. לפני כן, יתכן שהתמונה הקלינית לא תהיה יחודית מספיק כדי להוביל לאבחנה.  

חפיפה פנוטיפית: מאפיינים רבים של תסמונת KBG, כגון עיכוב התפתחותי, קומה נמוכה וקשיי התנהגות, חופפים עם תסמונות גנטיות אחרות והפרעות נוירו-התפתחותיות שכיחות יותר.  

ההתקדמות הטכנולוגית בבדיקות גנטיות, ובפרט השימוש הגובר בריצוף אקסום כלל-גנומי (WES) ככלי אבחוני קו-ראשון בבירור של עיכוב התפתחותי, מובילה בהדרגה לצמצום פער האבחון.

מאז שנת 2011 יותר ויותר מטופלים מאובחנים על בסיס ממצא גנטי, גם בהיעדר תמונה קלינית "קלאסית".

הספרות הרפואית המוקדמת שתיארה את התסמונת, דיווחה על שכיחות גבוהה יותר של התסמונת ועל פנוטיפ חמור יותר בזכרים, אך עם הגידול במספר המאובחנים באמצעות בדיקות גנטיות מאז שנת 2011, היחס בין המינים נוטה להתאזן.

תיאור קליני: הפנוטיפ

תסמונת KBG היא הפרעה רב-מערכתית המאופיינת בשונות קלינית ניכרת לעין. בעוד שקיימים מאפיינים הנחשבים לסימני היכר, אין תסמין יחיד המופיע אצל כל המטופלים, וחומרת הפגיעה משתנה מאדם לאדם, בהתאם להיקף הפגיעה בגן ANKRD11 ובגנים נוספים.

התפתחות נוירולוגית, קוגניטיבית והתנהגותית הן המושפעות ביותר מהפגיעה הגנטית, ומהוות את הסיבה המרכזית להפניה ראשונית לבירור רפואי עם פעוטות.

עיכוב התפתחותי גלובלי קיים אצל מעל ל-90% מהלוקים בתסמונת. העיכוב בולט במיוחד בתחום השפה והדיבור, כאשר הגיל הממוצע להפקת מילים ראשונות הוא סביב 36 חודשים.

גם אבני הדרך המוטוריות מושגות באיחור, עם גיל ממוצע להליכה של 21 חודשים. טווח היכולות הקוגניטיביות רחב מאוד, ונע מאינטליגנציה תקינה עם קשיי למידה ספציפיים ועד למוגבלות שכלית התפתחותית בדרגה בינונית.

רוב המטופלים נמצאים בטווח המוגבלות השכלית הקלה, ולעיתים קרובות מנת המשכל המילולית (Verbal IQ) גבוהה ממנת המשכל הביצועית (Performance IQ).   

קשיים התנהגותיים ופסיכיאטריים שכיחים מאוד ומדווחים ב-50% עד 70% ממקרי התסמונת המוכרים.

לפי נתוני מחקרים עדכניים, כ-25% מכלל הילדים הלוקים בתסמונת מאובחנים עם אוטיזם.

ביטויים נוספים כוללים הפרעת קשב, ריכוז והיפראקטיביות (ADHD), אימפולסיביות, חרדה, ביישנות, התנהגות כפייתית-אובססיבית וקושי בהתמודדות עם שינויים בשגרה. 

עוד חשוב לציין כי התקפים אפילפטיים או שינויים פתולוגיים בתרשים הפעילות המוחית (EEG) מופיעים אצל מחצית מכלל המאובחנים.

גיל הופעת ההתקפים משתנה, מהינקות ועד גיל ההתבגרות. סוג ההתקפים אינו ספציפי, אך ברוב המקרים, ההתקפים מגיבים היטב לטיפול תרופתי נוגד-פרכוסים, וקיימת נטייה להפוגה והקלה לאחר גיל ההתבגרות.

ממצאי הדמיה מוחית כמו בדיקת MRI של המוח אינם קבועים ואינם מהווים חלק מהקריטריונים האבחוניים. עם זאת, דווח על מגוון ממצאים, כולל היפופלזיה (תת-התפתחות) של ורמיס הצרבלום, הרחבה של הציסטרנה מגנה, מלפורמציית כיארי מסוג 1 והטרוטופיה נודולרית פרי-ונטריקולרית.

מאפייני פנים, שיניים וגולגולת הם מהבולטים בתסמונת, אם כי הם יכולים להיות גם עדינים [ורבים מאלה לא אובחנו טרום העידן הגנטי].

ב-62%–80% מהמקרים המאובחנים התמונה הקלאסית כוללת פנים בעלות מבנה משולש, גולגולת רחבה וקצרה או ברכיצפליה, גבות עבות ולעיתים מחוברות במרכז - סינופריס ומרווח גדול מהרגיל בין העיניים המוכר בכינוי היפרטלוריזם.

מאפיינים נוספים כוללים גשר אף בולט, קצה אף מעובה ובולבוסי, נחיריים הפונים קדימה, פילטרום, הוא השקע שבין האף לשפה העליונה, ארוך וחלק ושפה עליונה דקה.   

מקרודונטיה, המתארת הגדלה משמעותית של השיניים החותכות המרכזיות העליונות [הקבועות] היא סימן ההיכר של התסמונת ומופיעה ב-85% עד 95% מהמקרים.

בנוסף, ייתכנו אנומליות דנטליות נוספות כגון חריצים באמייל השן, מיעוט שיניים (היפודונטיה או אוליגודונטיה) וצפיפות שיניים.

קומה נמוכה (מוגדרת לרוב כגובה מתחת לאחוזון 3) היא מאפיין שכיח, המופיע ב-40% עד 77% מהמקרים המאובחנים של התסמונת.

חשוב לציין כי משקל ואורך הלידה הם לרוב תקינים, והאטת הגדילה מתרחשת בהדרגה, רק לאחר הלידה. גיל עצמות מעוכב הוא ממצא נפוץ נוסף התומך באבחנה.   

מעבר לכך, בכ-75% מהמקרים ממצאי השלד השכיחים ביותר הם אנומליות של החוליות והצלעות, וכוללות צלעות צוואריות, פגמים בצורת החוליות או ספינה ביפידה סמויה.

ממצאים שכיחים בידיים כוללים אצבעות קצרות (ברכידקטיליה), עיקום של הזרת (קלינודקטיליה), ולעיתים איחוי חלקי של אצבעות הרגליים.

עקמת (סקוליוזיס) עלולה להתפתח בילדות ודורשת מעקב רפואי קבוע.  

מעורבות מערכות נוספות:

• שמיעה: ירידה בשמיעה מדווחת ב-25% עד 31% מהמקרים, והיא לרוב הולכתית על רקע דלקות אוזניים תיכונות חוזרות ונשנות.
• ראייה: ממצאים עיניים אינם שכיחים, אך דווחו מקרים של פזילה, ירוד (קטרקט) מולד וקוצר ראייה גבוה.
• מערכת הלב: מומי לב מולדים בעלי רקע גנטי מופיעים ב-10%-20% מהמקרים, כאשר הנפוצים הם פגם במחיצה הבין-פרוזדורית (ASD) ופגם במחיצה הבין-חדרית (VSD).
• מערכת העיכול: קשיי האכלה, במיוחד בתקופת הינקות, מדווחים בכ-20% מהמקרים ויכולים לכלול הקאות, רפלוקס קיבתי-ושטי (GERD) ועצירות.
• מערכת אורו-גניטלית: אשכים טמירים (קריפטורכידיזם) הם ממצא שכיח יחסית, המופיע אצל כשליש מהילדים הלוקים בתסמונת.

התסמונת מאופיינת בחדירות מלאה, כלומר, כל אדם הנושא וריאנט פתוגני יבטא תסמינים כלשהם של התסמונת.

עם זאת, הביטוי הקליני משתנה באופן קיצוני, אפילו בקרב בני אותה משפחה הנושאים את אותו וריאנט גנטי.

ישנם דיווחים על מקרים נדירים של מוזאיקה סומטית או הורית, מצב בו הווריאנט הגנטי קיים רק בחלק מתאי הגוף של ההורה, מה שיכול להסביר פנוטיפ קל מאוד אצל ההורה או סיכון הישנות גבוה מהצפוי במקרים שנראים לכאורה, כמי שנגרמים בשל מוטציה דה-נובו.

גנוטיפ - הגנטיקה של התסמונת

הסקירה מתבססת על מחקרים שהתפרסמו בין השנים 2019 ל-2025, והשאלה האם ניתן לנבא את חומרת התסמונת או את מאפייניה הספציפיים על בסיס סוג הווריאנט הגנטי ב-ANKRD11 היא תחום מחקר פעיל, והתשובות עליה עדיין מתגבשות.

האם יש הבדלים בין מחיקות (CNV) לווריאנטים נקודתיים (LoF) בכל הנוגע לחומרת התסמינים? המידע הקיים בספרות ובמחקר העדכני אינו חד-משמעי.

מחקרים מוקדמים יותר הציעו כי אין הבדל משמעותי בחומרת המוגבלות השכלית בין שתי הקבוצות. עם זאת, עדויות עדכניות יותר מצביעות על כך שמחיקות גדולות יותר, המוגדרות לעיתים כתסמונת מיקרו-מחיקה 16q24.3, קשורות לפנוטיפ מורכב וחמור יותר.

מחיקות אלו כוללות, בנוסף לפגיעה בגן ANKRD11, גם פגיעה רחבה יותר, בגנים שכנים כגון ZFPM1 ו-CDH15.

מטופלים עם מחיקות גדולות אלו עשויים להציג שכיחות גבוהה יותר של מומי לב מולדים, אנומליות מבניות במוח, מאפיינים מובהקים יותר של אוטיזם ותווי פנים מעט שונים, כגון מצח בולט.

יתכן בהחלט שהפגיעה בגנים הסמוכים תורמת למאפיינים נוספים אלו מעבר לפנוטיפ הנגרם מהפגיעה בגן ANKRD11 בלבד.

הבדלים בין וריאנטים מסוג LoF לווריאנטי Missense

קיימות עדויות הולכות ומצטברות לכך שווריאנטים מקצרים (truncating variants) כגון nonsense ו-frameshift, הגורמים לאובדן תפקוד מלא של עותק אחד של הגן, קשורים לפנוטיפ חמור יותר.

מחקרים עדכניים מוכיחים כי בקבוצות מטופלים עם וריאנטים אלו ישנה שכיחות גבוהה יותר של עיכוב התפתחותי גלובלי ומוגבלות שכלית, בהשוואה למטופלים עם וריאנטי missense.

יתכן שחלק מהווריאנטים מסוג missense גורמים לפגיעה חלקית בלבד בתפקוד החלבון, וכתוצאה מכך לפנוטיפ קליני מתון יותר.

השפעת מיקום הווריאנט בתוך הגן

מחקרים ראשוניים מנסים לקשור בין מיקום הווריאנט לאורך הגן לבין מאפיינים קליניים ספציפיים.

מחקר אחד הציע כי וריאנטים הפוגעים באזורים תפקודיים מסוימים של החלבון, הידועים כאזורי דיכוי שעתוק (Repression Domains, RD1 ו-RD2), עשויים להיות קשורים למוגבלות שכלית חמורה יותר.

עם זאת, ברור כי תוצאותיו של מחקר אחד אינן מספיקות ונדרש מחקר נוסף על קבוצות מטופלים גדולות ונרחבות יותר כדי לבסס קשרים אלו באופן מובהק.  

ההבנה המתפתחת של הקשר גנוטיפ-פנוטיפ חורגת ממודל בינארי של גן תקין / גן פגום ומדגישה את חשיבות סוג הווריאנט, מיקומו וההקשר הגנומי הרחב יותר.

מידע זה, על אף היותו ראשוני יחסית בציר הזמן, עשוי לסייע בעתיד במתן ייעוץ גנטי מדויק יותר לילדים ולמשפחות.

כן או לא KBG? אבחנה מבדלת

התמונה הקלינית של תסמונת KBG, במיוחד בגיל הצעיר, חופפת למספר תסמונות נוירו-התפתחותיות אחרות.

תסמונת קורנליה דה לנגה (Cornelia de Lange Syndrome, CdLS) הנה האבחנה המבדלת העיקרית, במיוחד במקרים הקלים של CdLS.

ישנה חפיפה ניכרת במאפייני הפנים ולמשל גבות עבות ומחוברות, פילטרום ארוך, עיכוב בגדילה ועיכוב ההתפתחותי.

עם זאת, מאפיינים המכוונים יותר ל-CdLS כוללים הגבלת גדילה תוך-רחמית חמורה, מיקרוצפליה (היקף ראש קטן), מומים חמורים יותר בגפיים העליונות, והירסוטיזם או שיעור יתר.

העובדה שהגן ANKRD11 נמצא כקשור למנגנון הפעולה של קומפלקס הקוהזין, שנפגע ב-CdLS, מספקת בסיס מולקולרי לחפיפה הקלינית.

תסמונות משיקות נוספות:

• תסמונת קליפסטרה (Kleefstra Syndrome): חולקת מאפיינים של מוגבלות שכלית והיפוטוניה, אך תווי הפנים שונים וכוללים לסת בולטת ופה בצורת אוהל.
• תסמונת רובינוב (Robinow Syndrome): מאופיינת בקומה נמוכה, מאפייני פנים ייחודיים ("פני עובר") ואנומליות של אברי המין.
• קליידוקרניאל דיספלזיה (Cleidocranial Dysplasia): מאופיינת בפגמים בעצמות הבריח ובגולגולת, וכן במרפסים פתוחים, אך לרוב ללא מוגבלות שכלית משמעותית.
• תסמונת מחיקה 22q11.2: יכולה לכלול מומי לב, חיך שסוע וקשיי למידה, אך תווי הפנים שונים.

מאז שנת 2011 לפחות, ובעוד שהחשד הקליני הראשוני וההכרה ב"גשטאלט" של התסמונת נותרו חשובים, האבחנה הסופית והמדויקת מתבססת על זיהוי וריאנט פתוגני בגן ANKRD11 באמצעות בדיקות גנטיות זמינות.

אבחון גנטי רק לאחר הלידה

יש לחשוד קלינית בתסמונת KBG ולהפנות לבדיקה גנטית בכל ילד או מבוגר המציג שילוב של המאפיינים הבאים:

• עיכוב התפתחותי, במיוחד בתחום השפה.
• מוגבלות שכלית התפתחותית בדרגה כלשהי.
• מאפיינים התנהגותיים כגון ADHD או ASD.
• מאפייני פנים תואמים (פנים משולשות, גבות עבות, פילטרום ארוך).
• מקרודונטיה של החותכות העליונות הקבועות (אם רלוונטי לגיל).
• קומה נמוכה ו/או גיל עצמות מעוכב.אנומליות שלד, כגון ממצאים בידיים או בחוליות.

כלים אבחוניים

האבחנה המולקולרית של תסמונת KBG מתבססת על תוצאות בדיקה גנטית שתאבחן פגיעה בגן ANKRD11, מחיקה חלקית או כוללת של הגן.

הכלים המרכזיים לצורך בדיקה גנטית שעומדים לרשות הציבור כבר במהלך ההריון הנם:

בדיקת צ'יפ גנטי (Chromosomal Microarray, CMA) שהיא כלי יעיל ביותר לזיהוי מיקרו-מחיקות והכפלות (CNVs) לאורך הגנום, ומהווה בדיקת קו-ראשון סטנדרטית ברוב המרכזים הרפואיים בעולם בהם נערכות בדיקות מי שפיר / סיסי שליה ובדיקות גנטיות לפעוטות וילדים.

בדיקה זו תזהה את רוב המקרים של תסמונת KBG הנגרמים בשל מחיקה באזור 16q24.3 על גבי כרומוזום 16.

בדיקת האקסום (Whole Exome Sequencing, WES) או ריצוף גנום מלא (Whole Genome Sequencing, WGS) הן בדיקות גנטיות מתקדמות וחדשות יותר.

הן מאפשרות לזהות גם וריאנטים נקודתיים (כמו nonsense, frameshift, missense) וכן שינויים מבניים קטנים (CNVs) ברזולוציה גבוהה ביותר.

יתרונן הגדול הוא שהן מכסות בו-זמנית את כל האבחנה המבדלת הרחבה.

ראוי לציין ולהסביר גם על שתי בדיקות נוספות:

פאנלים של גנים (Gene Panels): פאנלים המיועדים לבירור הפרעות נוירו-התפתחותיות, מוגבלות שכלית או אוטיזם כוללים כמעט תמיד את הגן ANKRD11 ויכולים להוות אופציה יעילה וממוקדת.

ריצוף בשיטת סנגר (Sanger Sequencing): משמש בעיקר לאימות של ממצאים שהתגלו בבדיקת אקסום אוריצוף גנום מלא, או לבדיקה ממוקדת של בני משפחה לאחר שזוהה הווריאנט הפתוגני במשפחה.

כל וריאנט גנטי המזוהה בבדיקה גנטית מסווג על פי קווים מנחים בינלאומיים של הקולג' האמריקאי לגנטיקה רפואית וגנומיקה (ACMG).

הסיווג מתבסס על שקלול של סוגי עדויות שונים ומחלק את הווריאנטים לחמש קטגוריות: "פתוגני", "סבירות גבוהה להיות פתוגני", "וריאנט בעל משמעות לא ברורה (VUS)", "סבירות גבוהה להיות שפיר" ו"שפיר".  

במקרה של תסמונת KBG, פרשנות התוצאות ובמיוחד של VUS, נשענת במידה רבה על בדיקת ההורים:

וריאנט בעל משמעות לא ברורה (VUS): זוהי תוצאה המעידה על חוסר במידע מספק כדי לקבוע באופן חד-משמעי אם הווריאנט גורם למחלה או לא. במצב זה, בדיקת דם של ההורים הביולוגיים היא הצעד הבא והקריטי ביותר.

אם הווריאנט נמצא אצל הילד אך חסר אצל שני ההורים כלומר, מדובר בווריאנט המאובחן לראשונה אצל העובר / הילד.ה ומוגדר דה-נובו, והתמונה הקלינית של הילד מתאימה לתסמונת, הדבר מהווה עדות חזקה מאוד (קריטריון PS2 של ACMG) לפתוגניות של הווריאנט ולעיתים קרובות מאפשר לשדרג את סיווגו ל"סבירות גבוהה להיות פתוגני".   

אם הווריאנט עבר בתורשה מהורה בריא לחלוטין, הדבר מהווה עדות חזקה לכך שהווריאנט הוא שפיר (קריטריון BS4 של ACMG). מאידך, אם הווריאנט עבר בתורשה מהורה המציג תסמינים קלים של התסמונת, הדבר מחזק את החשד לפתוגניות.

במקרה של VUS, גם לאחר בדיקת ההורים, חשוב להישאר עם הילד.ה במעקב גנטי רציף.

המידע על וריאנטים גנטיים מתעדכן כל העת, וייתכן שכבר בעתיד הקרוב יצטבר מידע נוסף שיאפשר לסווג מחדש את הווריאנט הספציפי המאובחן.

אבחון גנטי של תסמונת KBG בהריון

אפשרויות האבחון של התסמונת לפני ובמהלך ההריון זמינות לציבור בישראל, באמצעות בדיקות גנטיות מגוונות.

לפנ ההריון ההורים יוכלים לעבור בדיקת נשאות, שנעשית לרוב כאשר ידוע על וריאנט פתוגני במשפחה, ניתן לבצע בדיקה ממוקדת בבני זוג המתכננים הריון כדי לקבוע אם אחד מהם נושא את הווריאנט הספציפי ומגוון נרחב של ווריאנטים אחרים.

האפשרות לאבחון גנטי טרום-השרשתי (Preimplantation Genetic Testing, PGT) זמינה לזוגות שבהם לאחד מבני הזוג יש וריאנט נקודתי ידוע ופתוגני ב-ANKRD11.

התהליך כולל הפריה חוץ-גופית (IVF), ביצוע ביופסיה לעוברים בשלב מוקדם, ובדיקה גנטית של התאים כדי לזהות אילו עוברים לא ירשו את הווריאנט. רק עוברים שאינם נושאים את הווריאנט מוחזרים לרחם.

התנאי הבסיסי ל-PGT הוא זיהוי חד-משמעי של הווריאנט הפתוגני במשפחה. הדיוק של הבדיקה גבוה מאוד (מעל 98%), אך אינו מוחלט, ולכן מומלץ לאשר את התוצאה באמצעות בדיקה אבחנתית במהלך ההריון (CVS או מי שפיר).   

ניתן וחשוב מאד לשקול ולבצע בדיקות גנטיות במהלך ההריון. כל הבדיקות האבחנתיות [נכון לסוף שנת 2025] כרוכות בבדיקת סיסי שליה המתבצעת בשבועות 10–13 להריון או בבדיקה הנפוצה יותר, דיקור מי שפיר המתבצעת החל משבוע 16 להריון.

שתי הבדיקות מספקות דגימת DNA של העובר ומאפשרות לבצע בדיקה אבחנתית מדויקת, כגון אקסום, ריצוף גנום מלא או בדיקת צ'יפ גנטי כאמור.

חשוב להדגיש כי NIPT שהנה בדיקת סקר לא פולשנית, המבוססת על DNA עוברי חופשי בדם האם, אינה מתאימה ואינה מוסגלת לאבחן תסמונת KBG.

עוד נדגיש כי אין ממצאים באולטרסאונד שהם ייחודיים (פתוגנומוניים) לתסמונת KBG.

עם זאת, מחקרים מהשנים האחרונות מראים כי בחלק מהעוברים עם התסמונת ניתן לזהות ממצאים לא ספציפיים שעשויים להעלות חשד ולהוביל להרחבת הבירור הגנטי.

ממצאים אלו כוללים: שקיפות עורפית מוגברת (Increased Nuchal Translucency), הרחבה קלה של חדרי המוח (mild ventriculomegaly), הגבלת גדילה תוך-רחמית (FGR), מומי לב, או ציסטות מוחיות.

במקרה של אבחון ממצא פתוגני בבדיקה גנטית של העובר, הייעוץ הגנטי שיתנן להורים חייב לכלול דיון פתוח ומאוזן על טווח הביטויים האפשרי של התסמונת, ממאפיינים קלים ועד למוגבלות משמעותית, תוך מתן תמיכה להורים בקבלת החלטות מושכלת התואמת את ערכיים ורצונותיהם.

על פי רוב, במקרה של אבחון וריאנט פתוגני הגורם לתסמונת, המלצת הרופאים תהיה על הפסקת הריון, אך כמובן שההחלטה לגבי ניהול ההריון היא החלטה של ההורים בלבד.

טיפול ותמיכה לאחר אבחון התסמונת

מאחר ואין טיפול המרפא את הגורם הגנטי לתסמונת KBG, הניהול הרפואי מתמקד בטיפול תומך, יזום ורב-תחומי, שמטרתו לטפל בתסמינים, למנוע סיבוכים ולמקסם את הפוטנציאל התפקודי וההתפתחותי של המטופל.

התערבות מוקדמת היא אבן היסוד בטיפול בפעוטות וילדים עם סינדרום KBG. יש להתחיל בטיפולים פרא-רפואיים מיד עם זיהוי עיכוב התפתחותי, גם לפני קבלת אבחנה גנטית סופית.

• פיזיותרפיה: חיונית לטיפול בהיפוטוניה (טונוס שרירים נמוך), לשיפור שיווי המשקל והקואורדינציה, ולקידום השגת אבני דרך מוטוריות.
• ריפוי בעיסוק: מתמקד בפיתוח מיומנויות מוטוריקה עדינה, יכולות גרפו-מוטוריות, כישורי תפקוד יומיומי (ADL), ומתן כלים לוויסות חושי.
• קלינאות תקשורת: בעלת חשיבות מכרעת בשל העיכוב השפתי הבולט. הטיפול מתמקד בהרחבת אוצר המילים, שיפור מבנה המשפט, היגוי, ובמידת הצורך גם שימוש באמצעי תקשורת תומכת וחליפית (תת"ח).   

הנוהל הרפואי לטיפול בילדים הלוקים בתסמונת מחייב מעקב סדיר על ידי צוות רב-תחומי, הכולל:

• רפואת ילדים והתפתחות הילד: ניהול ותיאום הטיפול הכולל, מעקב גדילה והתפתחות.
• גדילה והתבגרות: מעקב קבוע אחר עקומות הגדילה. במקרים של קומה נמוכה משמעותית, יש לשקול הפניה לאנדוקרינולוג ילדים להערכה. מחקרים ראשוניים מראים כי טיפול בהורמון גדילה עשוי להיות יעיל בשיפור קצב הגדילה. כמו כן, יש לעקוב אחר סימני התבגרות מינית מוקדמת.   
• רפואת שיניים ואורתודונטיה: מעקב דנטלי קבוע ותכוף הוא חיוני עקב השכיחות הגבוהה של מקרודונטיה, צפיפות, ובעיות אמייל. לעיתים קרובות נדרש טיפול אורתודונטי מורכב.  
• אף-אוזן-גרון ושמיעה: בדיקות שמיעה תקופתיות מומלצות לכל הילדים, במיוחד בשנים הראשונות, עקב הסיכון לדלקות אוזניים חוזרות וירידה הולכתית בשמיעה. יש לבצע הערכת חיך לשלילת חיך שסוע תת-רירי.  
• עיניים: בדיקת עיניים שגרתית על ידי רופא עיניים ילדים לשלילת פזילה ובעיות ראייה אחרות.  
• נוירולוגיה: מעקב אחר התפתחות התקפים אפילפטיים. במקרה של חשד, יש לבצע EEG ולהתאים טיפול תרופתי.  
• אורתופדיה: מעקב קליני אחר עמוד השדרה לשלילת התפתחות עקמת (סקוליוזיס), בעיקר בתקופת הגדילה המהירה בגיל ההתבגרות.  
• קרדיולוגיה: מומלץ לבצע הערכה קרדיולוגית הכוללת אקו-לב לאחר האבחנה הראשונית כדי לשלול מום לב מולד.

רוב הילדים עם תסמונת KBG יזדקקו לתמיכה משמעותית במערכת החינוך כבר מגיל פעוט.

הדבר יכול לכלול שילוב בכיתה רגילה עם סיוע ותוכנית לימודים אישית (תל"א), או לימודים במסגרת חינוך מיוחד, בהתאם לרמת התפקוד והצרכים האישיים של הילד.ה.   

לרוב, ההתמודדות עם אבחנה של תסמונת גנטית נדירה מציבה אתגרים רבים בפני המשפחה.

חיבור לארגוני חולים וקבוצות תמיכה מקוונות, כגון ה-KBG Foundation, יכול לספק להורים ובני המשפחה מידע מהימן, תמיכה רגשית ותחושת שייכות לקהילה.

ארגונים אלו מהווים מקור חשוב להעצמת המשפחות והפיכתן לשותפות פעילות בניהול הטיפול בילדן.

מקור הווריאנט הגנטי

תסמונת KBG מועברת בדפוס הורשה אוטוזומלי דומיננטי. משמעות הדבר היא שמספיק עותק אחד של הגן ANKRD11 הנושא וריאנט פתוגני, שעובר מאחד ההורים, כדי שהתסמונת תבוא לידי ביטוי.

התסמונת אינה תלויה במין, ויכולה להופיע בזכרים ובנקבות בשכיחות דומה. לאדם שאובחן עם תסמונת KBG יש סיכון של 50% להעביר את הווריאנט הגנטי לכל אחד מצאצאיו, בכל הריון.

יחד עם זאת, ברוב המכריע של המקרים הווריאנט הפתוגני הוא דה-נובו (de novo), כלומר, הוא נוצר באופן אקראי בתא הזרע או הביצית שהובילו להיווצרות העובר, ואינו קיים ב-DNA של ההורים.

ולצורך ההמחשה, כ-66% מהווריאנטים הנקודתיים (sequence variants) הם דה-נובו, וכ-75% מהמחיקות הכרומוזומליות (deletions) הן דה-נובו.

במיעוט המקרים, כ-34% מהמקרים עם וריאנט נקודתי, הווריאנט עובר בתורשה מהורה אחד, אשר לרוב יהיה מאובחן גם הוא בתסמונת.

בשל השונות הקלינית הרבה, יתכן שההורה הנושא את הווריאנט יציג פנוטיפ קל מאוד שמעולם לא אובחן.  

הערכת הסיכון לחזרת התסמונת

התשובה לשאלה האם תסמונת KBG צפויה לחזור גם בהריונות הבאים תלויה באופן קריטי בתוצאות הבדיקה הגנטית של ההורים.

תרחיש 1

לאחד ההורים יש את הווריאנט הפתוגני. במקרה זה, הסיכון להישנות התסמונת בכל הריון עתידי הוא 50%.

תרחיש 2

הווריאנט נמצא אצל הילד אך לא אצל אף אחד מההורים (דה-נובו). במצב זה, סיכון ההישנות להריון נוסף הוא נמוך מאוד, אך אינו אפסי. הסיכון מוערך בכ-1%, והוא גבוה רק במעט מסיכון הרקע באוכלוסייה הכללית.

סיכון שיורי זה נובע מהאפשרות התיאורטית של מוזאיקה בתאי המין (germline mosaicism) אצל אחד ההורים, מצב שבו הווריאנט קיים בחלק מתאי הזרע או הביציות של ההורה, אך לא בתאי הדם שלו, ולכן לא יתגלה בבדיקה גנטית סטנדרטית.   

תרחיש 3

נמצא אצל הילד וריאנט שהוגדר VUS. במקרה של וריאנט בעל משמעות לא ברורה, לא ניתן לספק הערכת סיכון מדויקת. הייעוץ הגנטי יתמקד בחשיבות של בדיקת ההורים כדי לנסות ולהבהיר את משמעות הווריאנט, ובמעקב אחר מאגרי המידע הגנטיים לעדכונים עתידיים.

בכל מקרה, הייעוץ הגנטי מהווה מרכיב חיוני בניהול התסמונת. הוא כולל הסבר מפורט על הבסיס הגנטי, דפוס ההורשה והשונות הקלינית הנפוצה כל כך במקרים של KBG.

חלק מרכזי בייעוץ הגנטי הוא דיון על חשיבות בדיקת ההורים, לא רק לקביעת סיכון ההישנות, אלא גם למתן אבחנה להורה שעשוי להיות נשא עם תסמינים קלים.

כמו כן, יש לדון באופן פתוח ומכבד באפשרויות העתידיות להרחבת המשפחה והבאת ילדים נוספים לעולם, כולל אבחון טרום-לידתי ואבחון טרום-השרשתי.

פערי ידע וכיווני מחקר עתידיים

למרות ההתקדמות המשמעותית בהבנת תסמונת KBG מאז גילוי הגן ANKRD11, עדיין קיימים פערי ידע משמעותיים המהווים בסיס למחקר עתידי.

תסמונת KBG - מילון מונחים

לפניכם הסבר קצר של חלק מהמונחים המקצועיים בהם נעשה שימוש בסקירה הנ"ל:

•    ANKRD11: שם הגן שהוריאנטים בו גורמים לתסמונת KBG. ממוקם על כרומוזום 16q24.3.
•     Autosomal Dominant (אוטוזומלי דומיננטי): דפוס תורשה שבו מספיק עותק פגום אחד של גן (מתוך שניים) כדי שהמחלה תבוא לידי ביטוי.
•     Brachycephaly (ברכיצפליה): מבנה גולגולת רחב וקצר מהרגיל.
•     Chromatin (כרומטין): המבנה המורכב של DNA וחלבונים (בעיקר היסטונים) המאורגן בתוך גרעין התא.
•     Clinodactyly (קלינודקטיליה): עיקום צידי של אצבע, לרוב הזרת.
•     CMA (Chromosomal Microarray): בדיקת צ'יפ גנטי. טכנולוגיה מולקולרית המאתרת חסרים או תוספות זעירים של חומר גנטי (CNVs).
•     CNV (Copy Number Variant): שינוי במספר העותקים של מקטע DNA. יכול להיות מחיקה (deletion) או הכפלה (duplication).
•     De Novo (דה-נובו): וריאנט גנטי שהופיע לראשונה אצל אדם מסוים ולא עבר בתורשה מהוריו.
•     Haploinsufficiency (אי כשירות הטרוזיגוטית): מנגנון מחלה שבו עותק תקין אחד של גן אינו מספיק כדי לייצר את כמות החלבון הנדרשת לתפקוד תקין.
•     HDAC (Histone Deacetylase): אנזים המסיר קבוצות אצטיל מחלבוני היסטון, ובכך תורם לדחיסת הכרומטין והשתקת גנים.
•     Hypertelorism (היפרטלוריזם): מרווח גדול מהממוצע בין ארובות העיניים.
•     LoF (Loss-of-Function): סוג של וריאנט גנטי הגורם לאובדן מלא או חלקי של תפקוד החלבון המקודד.
•     Macrodontia (מקרודונטיה): שיניים גדולות באופן חריג, בתסמונת KBG הכוונה בעיקר לשיניים החותכות המרכזיות העליונות.
•     Mosaicism (מוזאיקה): מצב שבו לאדם יש שתי שושלות תאים שונות מבחינה גנטית, שמקורן בזיגוטה אחת.
•     PGT-M (Preimplantation Genetic Testing for Monogenic Diseases): אבחון גנטי טרום-השרשתי למחלות הנגרמות מגן בודד.
•     Phenotype (פנוטיפ): מכלול התכונות והמאפיינים הנצפים של אדם, הנובעים מהאינטראקציה בין הגנוטיפ שלו לסביבה.
•     Philtrum (פילטרום): השקע האנכי במרכז השפה העליונה, מתחת לאף.
•     Synophrys (סינופריס): גבות מחוברות, "חד-גבה".
•     VUS (Variant of Uncertain Significance): וריאנט גנטי שמשמעותו הקלינית אינה ידועה בשלב זה.
•     WES (Whole Exome Sequencing): ריצוף גנטי של כל האזורים מקודדי החלבון בגנום (האקסונים).

הילד.ה אובחנ/ה עם התסמונת?

בכל מקרה של אבחון ילד או ילדה עם תסמונת KBG מומלץ לפנות ולהתייעץ עם עורך דין מנוסה.

אם יתברר כי להורים לא ניתן הסבר ברור ומפורט על הבדיקות הגנטיות שעמדו לרשותם במהלך ההריון, תקום להורים הזכות להגיש תביעת פיצויים בעילת רשלנות רפואית.

כפי שציינו, לבדיקות הגנטיות הזמינות במהלך ההריון אפשרות לאבחן בדיוק רב, כ-98% ממקרי התסמונת הנדירה בעובר, כבר בשלבים הראשוניים של ההריון, ומחובתו של רופא הנשים להסביר על כך להורים - בכל הריון ובכל מקרה.

משרדנו מטפל בתביעות של משפחות, הורים לילדים עם תסמונות גנטיות נדירות שאובחנו רק לאחר הלידה, ואנו עומדים לרשותך בכל שאלה ולצורך הערכת סיכויי התביעה במקרה של הילד.ה שלך.

קריאה נוספת: האם האוטיזם גנטי?