מיקרו מחיקה או מיקרו הכפלה של 22q11.21
לא מעט תסמונות גנטיות מאופיינות בשינויים גנטיים מזעריים, שמובילים לביטויים משמעותיים אצל הילד או הילדה בטווח הקצר שלאחר הלידה.
מיקרו מחיקה או מיקרו הכפלה של 22q11.21, הנה למעשה המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר מבין אלו גורמות לאוטיזם ולתופעות של עיכוב התפתחותי, ומכאן החשיבות הרבה שבאבחון מוקדם של המוטציה, כבר במהלך מעקב ההריון.
הלכה למעשה, נכון לשנת 2021, אין כל סיבה לאבחון מוטציה 22q11.21 בילד או ילדה, רק לאחר הלידה. ישנן דרכים פשוטות ונפוצות לאבחן את המוטציה הגנטית כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים, באמצעות דיקור מי שפיר, בדיקת צ'יפ גנטי ואפילו באמצעות בדיקת NIPT שהנה בדיקת דם פשוטה הנלקחת מדמה של האם והנה נטולת סיכונים לאם ולעובר.
הרופא שמלווה את מעקב ההריון חייב, בכל הריון וללא יוצא מן הכלל, להסביר וליידע לגבי האפשרות לבצע את הבדיקות האמורות, כך שההורים יוכלו לקבל החלטה מושכלת, במידע מלא, לגבי רצונם להיבדק או להימנע מכך.
בסקירה המפורטת והחשובה שלפניך נסביר אודות משמעותה של מיקרו מחיקה microdeletion או מיקרו הכפלה microduplication של 22q11.21 שהנה למעשה פגיעה נפוצה יחסית במבנה של כרומוזום 22, שכל אחת מהן עלולה להוביל לפגיעה קשה ולהסתמנויות משמעותיות כבר לאחר הלידה.
שינויים מזעריים בכרומוזום 22
מבין 23 זוגות הכרומוזומים בגופנו, כרומוזום 22 הוא הקטן מכולם, אך אין בכך בכדי להוריד מחשיבותו. כרומוזום זה ידוע כמעורב בתסמונות שונות, כשאחת הבולטת שבהן היא תסמונת די-ג׳ורג׳ VCFS שהיא גם תסמונת המיקרו-מחיקה microdeletion השכיחה ביותר, שיכולה להופיע בכ-1 מכל 4,000 לידות.
תסמונת זו, המאופיינת בין היתר בתווי פנים יחודיים, מומי לב מולדים, חך שסוע ותופעות של עיכוב התפתחותי נגרמת בגלל שינוי מזערי על גבי הכרומוזום הקטן שלנו.
כאשר אנחנו מסתכלים על שינויים גנטיים באופן כללי, אנחנו מבקשים לדעת לא רק על איזה כרומוזום התרחש השינוי, אלא איפה השינוי התרחש, ולצורך כך אנו נעזרים במפת הכרומוזומים.
המיקום המדוייק של השינוי במבנה הכרומוזום מרמז לנו על הגנים שעשויים להיות מעורבים בשינוי. במקרה של תסמונת די-ג׳ורג׳ לדוגמא, השינוי מתרחש על גבי הזרוע הארוכה (q) באזור הממוספר כ-11.2 ולייתר דיוק באזור 22q11.2.
שינויים בכרומוזים בכלל יכולים להיות בתצורה של מחיקה, הכפלה או החלפה של המידע הגנטי, ממש כפי שהסברנו כאן. כל שינוי כזה יכול לגרום לביטויים משמעותיים אך שונים, שישפיעו על התפתחות הילד/ה. כיוון שהמידע הגנטי שלנו ״מתכנת״ את ההתפתחות שלנו מהתקופה העוברית ולמשך כל חיינו, גם שינויים מזעריים יכולים להיות מהותיים.
מעבר לכך ולמרות שמוטציות עשויות להתרחש באותו מקום ספציפי, יש חשיבות גם לסוג המוטציה או השינוי ולא רק למיקום על גבי הכרומוזום.
microdeletion מול microduplication של 22q11.21
האזור הגנטי שמעורב בתסמונות עליהן נדבר מכיל אזורים של חזרות קצרות של מידע גנטי. מסיבות שונות ומורכבות מאד, אזורי חזרות הם מועדים לפורענות במיוחד למגוון השינויים הגנטיים האפשריים. אותן ״חזרות״ הן חלק ממתכון מדויק שיש להצמד אליו, ומחיקה deletion או הוספה duplication של חזרות כאלה יכול לשבש את קריאת הגנום.
מחיקות קצרות באזור 22q11.21 יכולות להוביל לאותה תסמונת די-ג׳ורג׳ שהוזכרה לעיל או להסתמנות דומה אך קלה יותר ומורכבת לא פחות.
סקירה של מקרים אלו פורסמה במהלך שנת 2015 בעיתון המחקר הגנום והציטוגנטיקה (Cytogentic and Genome Research) ותעדה כי מיקרו-מחיקות יכולות להוביל לעיכוב התפתחותי, אוטיזם או מוגבלות שכלית בשכיחות גבוהה יחסית, בעוד שתועדו גם מומי לב מולדים, פגמים בהתפתחות השלד, בעיות התפתחות ותפקוד של מערכת המין והשתן, התפתחות שונה של איברי הפנים כמו למשל אף קטן במיוחד, עיניים מרוחקות, אוזניים במבנה לא שגרתי ועוד.
לעומתן, הכפלות של אותו אזור, אשר לפי ההערכות מערבות בין 30 ל-40 גנים, יכולות להוביל לטווח רחב של הסתמנויות. למעשה בחלק מהמקרים שלא אובחנו במהלך ההריון, יתכן וההכפלות הללו כלל לא יתבטאו באופן ניכר, אלא יתגלו כממצא מקרי במסגרת בדיקה גנטית שנעשתה לצורך כללי.
כאשר הכפלות באזור 22q11.21 באות לכדי ביטוי הן יכולות לגרום להתפתחות איטית עם קומה נמוכה, ראש גדול או מקרוצפליה וחולשת שרירים המוכרת בשם היפוטוניה.
אחוז גבוה מהילדים הללו סובלים גם הם ממומים בפנים כמו חך שסוע או אף שקוע, בדומה לילדים עם מיקרו-מחיקות באזור דומה. בהמשך חייהם יתכן כי יסבלו מאבדן שמיעה, הפרעות התנהגותיות וליקויי למידה.
הגנים המעורבים בתסמונות 22q11.21
הזכרנו מקודם שהאזור שמעורב באותן התסמונות מכיל בין 30 ל-40 גנים. זה אולי נשמע כמו הרבה, אך בפועל מעט ידוע לעולם הגנטיקה על חשיבותם של מרבית הגנים הללו. קראתם נכון, למרות הידע הרב יחסית שבידיי הרופאים שלנו בימים אלו, עדיין רב הנסתר על הגלוי.
מדענים ורופאים מכל העולם מנסים לגלות את הגנים המעורבים בתסמונות אלו. יתכן כי אובדן של גן ספציפי, אחד או שניים, מתוך כל ה-40 יכול להיות האשם העיקרי. כך למשל משערים שהגן TBX1, שנמצא באותו האזור, אחראי למומים מגוונים לרבות מומי לב, חך שסוע, שינויים בתווי הפנים ועוד.
גן אחר, COMT, גם הוא נמצא באותו האזור על גבי כרומוזום 22. יתכן שהשינויים בו דווקא מסבירים את השכיחות המוגברת בקרב ילדים אלו של הפרעות התנהגותיות ונפשיות.
מגוון המוטציות הגנטיות הרחב הזה מסביר בין היתר מדוע ההסתמניות הללו עשויות להשתנות לא רק בשל שינויים גנטיים שונים, אלא גם בקרב ילדים שונים עם אותה התסמונת. שינוי קטן יותר עשוי להוביל לביטוי קל יותר ולהפך.
כפי שכתבנו, עדיין רב הנסתר על הגלוי ואין ספק כי עולם הגנטיקה ימשיך להתפתח ובעתיד הלא רחוק נדע הרבה יותר בנושא.
תורשתי? ספונטני? חייבים לאבחן לפני הלידה!
כמעט כל השינויים הגנטיים שהזכרנו ולפחות 90%, מתרחשים באופן ספונטני בעת ההפריה או תחילת ההתפתחות העוברית ובשפה המקצועית המדובר על תסמונת "חדשה" או de novo, כלומר, במקרים רבים בדיקות סקר גנטי של ההורים לפני ההריון לא יצליחו לאתר סיכון מוגבר לתסמונת בצאצאים.
כאשר מדובר בתורשה משפחתית, ב-70% מהמקרים ההורה שמעביר את הכרומוזום השונה הוא האם, כאשר נטיה קלה זו אינה מוסברת במלואה, אם כי בעבר התפרסם מחקר שמצביע על כך שיתכן שמדובר בפגיעה מסוימת בפוריות הגבר שמורידה את הסבירות שהוא יוריש את הפגם. ההורה לרוב סובל או סובלת מצורה קלה מאד של התסמונת ויתכן שאף לא ידע לעולם על השינוי הגנטי.
כדי לדעת בוודאות אם מדובר בשינוי ספונטני, דבר אשר מקטין משמעותית את הסבירות שהתסמונת תופיע שוב באחד מהילדים הבאים, יש לעבור יעוץ גנטי מקיף אשר כולל לעיתים גם בדיקות גנטיות לשאר בני המשפחה.
במשך שנים רבות מאד ועד לפני כ-9 שנים, היה קשה מאד לאבחן במהלך ההריון הכפלה או מחיקה של 22q11.21 ומוטציות אחרות בכרומוזום 22, אך המצב השתנה.
בשנים האחרונות ישנם דיווחים מבוססים שמראים כי בחלק מהמקרים ניתן לאבחן ממצאים ראשוניים שמרמזים על קיומם של שינויים גנטיים אלו כבר במהלך סקירות שגרתיות בהריון.
מחקר מקיף שפורסם במהלך שנת 2019 בעיתון Frontiers in Genetics דווח על 27 מקרים בהם האבחנה של מיקרו-מחיקה או מיקרו-הכפלה של 22q11.21 התבצעה כבר בהריון כאשר ברוב המקרים האבחנה המוקדמת היתה הודות לממצאים שהתגלו במסגרת סקירות מערכות בבדיקת האולטרסאונד.
הממצאים שהתגלו כללו בין השאר: מומים מולדים כדוגמת מומי לב, מומי כליה, פיגור בהתפתחות העובר או מומים מרובים.
אבחון מוטציה של 22q11.21 בבדיקה גנטית פשוטה
חשוב לזכור כי ממצאים בסקירות מערכות אינם יחודיים רק לתסמונות שמערבות מחיקה או הכפלה של 22q11.21 ולעיתים הם כלל אינם קשורים לתסמונות גנטיות.
מהסיבה הזאת ומסיבות רבות אחרות, קיימת חשיבות רבה ביותר לביצוע בדיקת סיסי שליה או דיקור מי שפיר ולבדיקת הצ'יפ הגנטי בכל הריון – ללא יוצא מן הכלל.
בדיקת הצ'יפ הגנטי לדוגמא, כוללת דגימה של החומר הגנטי של העובר דרך דגימת סיסי שליה (CVS) או מי שפיר ומאפשרת לגלות שינויים זעירים ברזולוציה גבוהה ובדוייק רב מאד, כלומר בדיקה זאת יכולה לאבחן גם שינויים קטנים במיוחד כמו במקרה של הכפלה / מחיקה של 22q11.21.
במהלך שנת 2014 התפרסם בכתב העת “American Journal of Obstetrics & Gynecology” מחקר ובו הודגם כי גם בדיקת דם לא פולשנית NIPT יכולה להביא לאיתור של מחיקת 22q11.2 ב-97.8% מהמקרים שנבדקו!
השימוש הנרחב של בדיקות לא פולשניות כדוגמאת NIPT לאבחון מוטציות גנטיות זעירות מהווה פריצת דרך רפואית אדירה ולמעשה מאפשר לאבחן, רק באמצעות בדיקת דם פשוטה מדמה של האם, שינויים כרומוזומליים זעירים ביותר ובאפס סיכון לעובר.
נכון למועד כתיבת שורות אלו ולאורך השנים האחרונות, הרופא שמלווה את מעקב ההריון של כל אשה בהריון, ללא יוצא מן הכלל וללא קשר לגילה של האם ההריונית, למצבה הבריאותי ולממצאים אחרים שלאורך מעקב ההריון, חייב ליידע ולהסביר אודות חשיבותן הרבה של דיקור מי שפיר, בדיקת הצ'יפ הגנטי ובדיקת NIPT, הגם שזו האחרונה אינה כלולה במסגרת סל הבריאות.
בדיקות גנטיות כאמור, כבר בתחילת ההריון, עשויות לאבחן בדיוק רב הכפלה או מחיקה מזערית של 22q11.21 וכך לסייע להורים לקבל החלטה מושכלת לגבי המשך ההריון או הפסקתו, בהתאם לעצת הרופאים, לפי צו מצפונם וכאשר המידע המלא אודות המוטציה הגנטית נמצא ברשותם והשלכותיה האפשריות של המוטציה הגנטית לאחר הלידה ברורות וידועות להם.
מחיקה או הכפלה של 22q11.21 אובחנה רק לאחר הלידה?
לצערנו הרב ולצערן של משפחות רבות בישראל, בכל שנה נולדים ילדים וילדות המאובחנים רק לאחר הלידה עם מיקרו-מחיקה או מיקרו-הכפלה של 22q11.21, שהנה למעשה המוטציה הגנטית נפוצה ביותר מבין אלו שגורמות לאוטיזם ולתופעות של עיכוב התפתחותי.
ברוב רובם של המקרים הללו, המדובר על הורים צעירים, שלא זכו לקבל הסבר מהרופא שליווה את מעקב ההריון לגבי חשיבותה הרבה של בדיקת מי השפיר ובדיקת הצ'יפ הגנטי, כאשר בכך למעשה ניטלה מהם האפשרות לקבל החלטה מושכלת ולבחור האם לבצע את הבדיקות או לוותר עליהן, כאשר ההשלכות של כל אחת מהאפשרויות ברורה להם.
הלכה למעשה, אם הילד או הילדה שלך אובחנו לאחר הלידה עם הכפלה / מחיקה מזערית של 22q11.21 או כל פגיעה אחרת בכרומוזום 22, ויתברר מתוך עיון בתיעוד הרפואי מתקופת מעקב ההריון כי הרופא לא הסביר לגבי הבדיקות הגנטיות כאמור, תקום להורים עילה להגשת תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית.
משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצג עשרות משפחות בתביעות שהוגשו בשל מקרים דומים, וניתן לפנות להתייעצות אישית עם אחד מעורכי הדין במשרד בכל עת, על מנת לבדוק ולהעריך את המקרה המשפחתי שלכם.
נדגיש כי בכל מקרה של אבחון פוסט לידתי של מוטציה בכרומוזום 22 וכאשר הילד או הילדה לוקים בתופעות כמו אוטיזם, עיכוב התפתחותי ומומים מולדים אחרים, בהחלט חשוב לפנות לקבלת ייעוץ משפטי ולבחון את המקרה גם באמצעות פניה למומחה רפואי בתחום הגנטיקה.
תשובות לשאלות נפוצות של הורים מודאגים
כאמור, מיקרו מחיקה או מיקרו הכפלה של 22q11.21 הנה בין המוטציות הגנטיות הנפוצות ביותר. לאורך השנים האחרונות פנו אלינו הורים מודאגים רבים, לאחר שקיבלו אבחון רפואי פוסט לידתי, לפיו הילד/ה לוקה במוטציה הגנטית.
לפניך תשובות מפורטות של עורכי הדין במשרדנו שעשויות לעניין ולהיות רלוונטיות גם למקרה שלך, כאשר חשוב לזכור כי על מנת להעריך האם במקרה המשפחתי שלך יש עילה להגשת תביעה, בכל מקרה, חשוב לפנות להתייעצות פרטנית עם עורך דין, שכן כל מקרה תביעה נבדקת לפי נסיבות ההריון והלידה וללא קשר הכרחי למקרים דומים אחרים.
במהלך ההריון שלי אובחן אצלה העוברית חיך שסוע אך בבדיקה מכוונת נאמר לנו שמדובר בבעיה קטנה שניתן לפתור בניתוח פשוט אחרי הלידה. לא הפנו אותי לבדיקת מי שפיר או כל בדיקה נוספת. בגיל שנה ביצענו בדיקה גנטית לילדה עקב עיכוב התפתחותי אז אובחנה הכפלה של 22q11.21. האם ניתן היה לאבחן את המוטציה בהריון?
בהחלט כן.
ראשית גם בעיות המאובחנות בעובר שנראות לא משמעותיות או פתירות כמו חיך שסוע מחייבות הפנייה לקבלת ייעוץ גנטי ולרוב ממליצים על דיקור מי שפיר, שכן הבעיות האלו יכולות לרמוז על בעיות גנטית בעובר, אשר הדרך לשלול אותן היא באמצעות בדיקת מי שפיר הכוללת צ'יפ גנטי.
הבעיה שאותרה אצל ביתכם, הכפלה של החומר הגנטי בזרוע הארוכה של כרומוזום 22 מסוג 22q11.21, אינה נדירה וניתן לאבחן אותה בבדיקת צ'יפ גנטי המבוצעת במי השפיר. אם לא הופנית במהלך ההריון לייעוץ גנטי חרף אבחון של חיך שסוע ולא הוסברה לך האפשרות לבצע דיקור מי שפיר הכולל צ'יפ גנטי יתכן שניתן לבסס במקרה זה עילה לתביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית.
האם גם בבדיקת NIPT בזמן ההריון ניתן לגלות חסר גנטי מסוג 22q11.21?
כן, בחלק מהמקרים.
ראשית טכנולוגיית בדיקות ה-NIPT מתקדמת עם השנים ובשנים האחרונות ניתן לגלות גם מיקרו-מחיקות Microdeletion דוגמת 22q11.21 החל מגודל מסוים ומעלה (המחיקות של החומר הגנטי יכולות להופיע בגדלים שונים).
בדיקת הבחירה לאבחן מיקרו מחיקה גנטית מסוג 22q11.21 בעובר בעת ההריון הנה בדיקת צ'יפ גנטי CMA במי שפיר, אולם על הרופא שמבצע את מעקב ההריון מוטלת החובה להסביר לאישה ההרה גם על האפשרות של ביצוע בדיקת NIPT מעבר לאפשרות של בדיקת מי שפיר הכוללת בדיקת צ'יפ גנטי.
האם גם בבדיקת סיסי שליה ניתן לאבחן חסר של 22q11.21 אצל העובר?
התשובה חיובית בהחלט.
בדיקת סיסי שליה Chorionic villus sampling CVS הנה בדיקה המיועדת לאבחון מחלות גנטיות בעובר ויתרונה העיקרי על פני מי שפיר הנה העובדה כי ניתן לבצע אותה בטרימסטר הראשון להריון (החל משבוע 10) וכך ניתן לאתר בעיות גנטיות בעובר בשלבים מוקדמים של ההריון.
על החומר הגנטי של העובר שמתקבל בבדיקת סיסי שליה מומלץ לבצע בדיקת צ'יפ גנטי, אשר היא בדיקת הבחירה המומלצת על ידי איגוד הגנטיקאים בישראל. בדיקת צ'יפ גנטי מסוגלת לאתר חסר גנטי מסוג 22q11.21 כמו גם מאות רבות של מוטציות גנטיות אחרות.
האם כאשר מתגלה בעיה גנטית מסוג חסר של 22q11.21 בעובר ניתן יהיה לקבל בכל מקרה אישור של ועדה להפסקת הריון אם ההורים מבקשים זאת?
כן.
כפי שהסברנו בפרטים, חסר של חומר גנטי בכרומוזום 22 מסוג 22q11.21 יכול לבוא לידי ביטוי באופנים שונים והדבר תלוי בגודל החסר, מיקומו, הגנים שנפגעו וככל הנראה עוד גורמים שטרם ידועים למדע הרפואה.
קשה לכן להעריך בצורה מדויקת מה יהיה טיב הפגיעה בעובר אשר אובחן אצלו חסר של 22q11.21 אולם לפי הספרות הרפואית מרבית הילדים והבוגרים עם בעיה גנטית זו מדגימים עיכוב התפתחותי ומגבלות משמעותיות.
ועדה להפסקת הריון מדרג ראשון (לפני שבוע 24 להריון) תאשר ללא ספק הפסקת הריון במקרה של אבחון שינוי גנטי מסוג 2q11.21 בעובר בשל החשש מפרוגנוזה גרועה וסביר להניח שגם ועדת על שצריכה לאשר הפסקת הריון מעל שבוע 24 לפי קריטריונים מחמירים יותר תאשר הפסקת הריון במקרה כזה.
