תסמונת פלאן מקדרמיד

התסמונת הנדירה שאיננה כל כך נדירה

מחקר חדש מציע כי מספר האנשים החיים עם תסמונת פלאן־מקדרמיד עשוי להיות גבוה בהרבה מההערכות שהיו מקובלות עד היום.

אבל הסיפור האמיתי אינו רק המספר, אלא האנשים שאולי מעולם לא אובחנו.

במשך שנים תוארה תסמונת פלאן־מקדרמיד כתסמונת גנטית נדירה מאוד. ההערכות שפורסמו בעבר דיברו על 2.5 עד 10 מקרים לכל מיליון לידות.

אלא שמחקר חדש, שפורסם באמצע שנת 2026 בכתב העת Autism Research, מציע תמונה שונה.

לפי החוקרים, ייתכן שכ־13.7 אנשים מכל 100,000 חיים עם התסמונת, ובערך אדם אחד מכל 7,300.

האם זה אומר שהתסמונת הפכה לפתע לשכיחה יותר? לא.

החוקרים אינם טוענים שמספר האנשים עם התסמונת גדל. הטענה שלהם אחרת, והיא מעניינת הרבה יותר.

החוקרים סבורים כי יתכן שבמשך שנים פשוט לא הצלחנו לזהות ולספור חלק גדול מהאנשים שחיים עם התסמונת.

הסיבה לכך קשורה לשאלה מי מגיע לבדיקה גנטית, איזו בדיקה הוא מקבל, ומה אותה בדיקה מסוגלת לזהות.

וזה בדיוק המקום שבו המחקר הזה הופך ממחקר על תסמונת נדירה לסיפור רחב יותר על אבחון גנטי, ועל ילדים שעלולים להישאר מתחת לרדאר.

ולפני שנצלול לעומק המחקר, נדגיש שוב את החשיבות הרבה שבביצוע בדיקות גנטיות בשלבי ההריון המוקדמים, בדיקות שמסוגלות לאבחן תסמונת פלאן מקדרמיד ולמעלה מ-1000 פגיעות גנטיות מהותיות אחרות - כבר בשלב העוברי.

מה מצא המחקר?

המספר המרכזי במחקר הוא 13.7 מקרים לכל 100,000 בני אדם בגילי 0-17 בארצות הברית. החוקרים מציינים גם טווח של 10.02 עד 18.60 מקרים לכל 100,000.

במילים פשוטות: לפי האומדן שלהם, מדובר בערך באדם אחד מכל 7,300.

זה מספר גבוה בהרבה מההערכות הקודמות, שעמדו על 2.5 עד 10 מקרים למיליון לידות, כלומר 0.25 עד 1 מקרה לכל 100,000.

החוקרים מעריכים כי בארצות הברית חיים כ־17,700 ילדים ובני נוער עם תסמונת פלאן מקדרמיד.

בהנחה נוספת לגבי תוחלת החיים, הם מעריכים כי יותר מ־45,000 אנשים בכל הגילים עשויים לחיות כיום עם התסמונת בארצות הברית.

לשם השוואה, המחקר מציין כי פחות מ־1,800 אנשים רשומים בקרן לתסמונת פהלן־מקדרמיד בארה"ב.

הפער הזה אינו הוכחה לכך שכל אותם אלפי אנשים אכן קיימים ואינם מאובחנים. זהו בדיוק מה שהמחקר ניסה להעריך באמצעות מודל סטטיסטי.

כלומר, החוקרים לא ספרו 45,000 אנשים. הם הגיעו למספר באמצעות חישוב המבוסס על נתונים ממקורות שונים ועל שורה של הנחות מחקריות מבוססות.

המחקר התמקד בנתונים הנוגעים לאוכולוסיה בארצות הברית ולא בישראל, ולכן אי אפשר לקחת את המספר 1 ל־7,300 ולהחיל אותו באופן אוטומטי על האוכלוסייה בישראל, אך אין ספק שיש לו עדיין משמעות רבה.

מהי בכלל תסמונת פלאן־מקדרמיד?

תסמונת פלאן־מקדרמיד Phelan-McDermid syndrome או בקיצור PMS, היא תסמונת גנטית המשפיעה על ההתפתחות.

היא קשורה לגן בשם SHANK3, שנמצא באזור מסוים על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום 22.

אפשר לחשוב על החומר הגנטי שלנו כספרייה גדולה. הכרומוזומים הם הכרכים, והגנים הם פרקים בתוך אותם כרכים. כל גן מכיל הוראות שמשמשות את הגוף לייצור חלבונים ולביצוע פעולות שונות.

אצל הלוקים בתסמונת PMS עותק אחד של הגן SHANK3 אינו מתפקד כראוי והעותק השני אינו מספיק כדי לפצות על כך, וזה יכול לקרות בעיקר בשתי דרכים.

האחת היא מחיקה: חלק מהחומר הגנטי באזור 22q13 חסר, ובתוך המקטע שנמחק נמצא גם SHANK3.

השנייה היא שינוי בתוך הגן עצמו: הגן עדיין נמצא במקום, אבל חל בו שינוי שפוגע בתפקוד שלו.

המשמעות היא שלא לכל האנשים עם PMS יש בדיוק אותו שינוי גנטי, ולא כולם נראים ומגיבים לתסמונת אותו הדבר מבחינה רפואית או התפתחותית.

המחקר מציין מגוון מאפיינים שיכולים להופיע בתסמונת, ובהם עיכוב התפתחותי, מוגבלות שכלית בדרגות שונות, אוטיזם, טונוס שרירים נמוך, תסמינים במערכת העיכול וקשיים התנהגותיים.

נדגיש כי האוטיזם שכיח בתסמונת, אך אינו מופיע אצל כל הילדים עם תסמונת PMS.

למה חשבנו שהתסמונת כל כך נדירה?

כשהתסמונת תוארה לראשונה, לפני יותר מ-25 שנה, הבדיקות הגנטיות היו מוגבלות בהרבה מאלה שקיימות כיום. הבדיקות נטו לזהות בעיקר מחיקות גנטיות גדולות יחסית.

גם ההפניה לבדיקה היתה שונה והמודעות לחשיבותן של הבדיקות הגנטיות בהריון היתה נמוכה מאד.

ילדים עם קשיים התפתחותיים משמעותיים יותר היו בעלי סיכוי גבוה יותר להגיע לבדיקה גנטית, בעוד שילדים עם תמונה מתונה יותר לא תמיד הופנו לבדיקות גנטיות כאמור.

עם השנים הבדיקות השתכללו, השתפרו והפכו להרבה יותר מדויקות. הן נעשו זמינות יותר, ויכולות לזהות גם שינויים גנטיים מזעריים בתוך הגנים, כבר בשלב העוברי, באמצעות בדיקת ה-DNA של העובר, במהלך חודשי ההריון הראשונים.

לכן, ייתכן בהחלט שחלק מהאנשים שלא היו יכולים לקבל אבחנה בעבר יכולים לקבל אותה כיום.

הבעיה היא שהמספר שאנחנו רואים במאגרי האבחנות אינו בהכרח מספר האנשים שבאמת חיים עם התסמונת.

יש הבדל בין מי שיש לו את התסמונת, מי שאובחן ומי שהאבחנה שלו מופיעה במאגר רפואי רשמי ומוכר.

מי עלול להישאר מתחת לרדאר?

החוקרים מצביעים על כמה שלבים שונים שבהם אדם הלוקה בתסמונת PMS עלול להיעדר מהסטטיסטיקה.

ראשית, על מנת לאבחן את התסמונת קיימת חובה להגיע לבדיקה גנטית.

למרות שההמלצות המקצועיות כבר שנים מכירות בחשיבות של בדיקות גנטיות במקרים של עיכוב התפתחותי או מוגבלות שכלית, החוקרים מציינים כי בפועל רק חלק מהילדים מופנים לבדיקה.

גם כאשר יש הפניה, לא תמיד הבדיקה הגנטית המתאימה ממומנת על ידי מערכת הבריאות הציבורית, וגם כאשר הבדיקה מתבצעת, היא לא בהכרח מחפשת את כל סוגי השינויים שיכולים לגרום לתסמונת פלאן מקדרמיד.

מעבר לכך, החוקרים מדגישים כי ישנם לא מעט מקרים שבהם גם אדם שקיבל אבחנה אינו בהכרח מופיע במאגרי מידע רשמיים או נרשם לקרן האמריקאית של התסמונת.

לכן יכולים להיווצר פערים משני סוגים שונים: אנשים שמעולם לא אובחנו ולעומתן אנשים שאובחנו אבל אינם מופיעים במאגרים.

החוקרים ציינו במפורש כי מספר האנשים שמעולם לא אובחנו גבוה משמעותית מן הסתם.

ונדגיש שוב כי ממצאי המחקר מתייחסים למערכת הבריאות בארצות הברית. המחקר לא בדק את מערכת הבריאות בישראל, ולכן אי אפשר להסיק ממנו מהו היקף תת־האבחון של PMS בישראל.

איך אפשר להעריך את מספר האנשים שלא אובחנו?

לצורך התשובה לשאלה זאת החוקרים לא הסתמכו על מקור מידע אחד. הם שילבו מידע מעשר קבוצות ומקורות שונים: מעבדות גנטיות, מרכזים רפואיים, מחקרים בתחום הגנטיקה ומחקרים מבוססים ומוכרים שפורסמו לאורך השנים.

בסך הכול נכללו בניתוח נתונים על 179,837 אנשים אוטיסטים שעברו בדיקות גנטיות, מתוכם נמצאו 311 אנשים שאובחנו עם תסמונת PMS.

החוקרים לא ערכו חשבון פשוט ולא חילקו 179,837 ב-311 והכריזו שזהו שיעור התסמונת באוכלוסייה, וזה נתון חשוב.

לכל מקור מידע היו מגבלות משלו. חלק מהבדיקות זיהו מחיקות, אחרות זיהו שינויים בתוך הגן, ובחלק מהמקרים ניתן היה לזהות את שני הסוגים.

לכן החוקרים ניסו לתקן את הנתונים בהתאם למה שהבדיקות הגנטיות יכלו ולא יכלו לזהות.

למה 311 אנשים לא מספיקים?

נניח שיש בדיקה שמסוגלת לזהות רק מחיקות גנטיות.

אם אדם מסוים סובל מתסמונת PMS בגלל שינוי מזערי בגן SHANK3, אותה הבדיקה הזו עלולה להחזיר תשובה תקינה.

כלומר, אם מסתכלים רק על האנשים שהבדיקה זיהתה, אפשר בטעות לחשוב שמספר המקרים נמוך יותר מכפי שהוא באמת.

המחקר מצא הבדלים גדולים מאוד בין המקורות. בחלקם נמצא פחות ממקרה אחד לכל אלף נבדקים, ובאחד המחקרים הקטנים יותר נמצא שיעור גבוה בהרבה.

החוקרים מדגישים שאין להשוות בין המספרים האלה באופן ישיר, משום שהבדיקות והאוכלוסיות היו שונות, וזה גם מסביר מדוע המחקר לא הסתפק בנתון הגולמי.

במקום זאת, החוקרים ניסו לשאול: כמה אנשים היו יכולים להיעלם מהנתונים בגלל האופן שבו אנחנו בודקים אותם?

כך הגיעו החוקרים ל־13.7 מתוך 100,000

החישוב נעשה בכמה שלבים. החוקרים התחילו בשיעור ה־PMS שנמצא בקרב אנשים אוטיסטים שעברו בדיקה גנטית.

לאחר מכן הם התאימו את המספר לכמה דברים.

הם לקחו בחשבון את השכיחות של אוטיזם באוכלוסייה האמריקאית, את העובדה שלא כל אדם עם PMS הוא אוטיסט, את העובדה שחלק מהבדיקות אינן מזהות את כל סוגי השינויים הגנטיים, ואת האפשרות שילדים עם PMS אובחנו בגיל צעיר, עוד לפני שהיו מגיעים לבדיקה בגלל אוטיזם.

לאחר התיקונים התקבל אומדן ביניים של 11.6 מקרים לכל 100,000.

תיקון נוסף, שנועד להביא בחשבון ילדים שאובחנו עם PMS בגיל צעיר מאוד, העלה את האומדן ל־13.7 לכל 100,000.

זהו אפוא אומדן, לא ספירה, וזה הבדל שחשוב מאוד לא לאבד בדרך.

אחת ההנחות החשובות בחישוב הסטטיסטי נוגעת לשאלה, כמה ממקרי PMS נגרמים ממחיקה וכמה משינוי בתוך SHANK3.

במחקר קודם נמצאו 74% מחיקות ו־26% שינויי רצף.

אבל החוקרים טוענים שייתכן שהמספר הזה משקף את מגבלות הבדיקות שהיו זמינות בעבר. לדבריהם, מאז 2010 היחס בין שני סוגי השינויים נראה קרוב יותר ל־50:50.

לכן הם השתמשו בהנחה שלפיה כמחצית מהמקרים קשורים למחיקה וכמחצית לשינוי ברצף הגן, למרות שזו אינה עובדה שנמדדה ישירות בכל האוכלוסייה.

למעשה, החוקרים עצמם מציינים שזו ההנחה שמכניסה את אי־הוודאות הגדולה ביותר לחישוב, והיא מבוססת על 51 מקרים בלבד.

אז מה פירוש 1 מכל 7,300?

זה אולי המספר שקל ביותר לזכור, אבל גם המספר שקל ביותר להבין ולפרש לא נכון.

13.7 מקרים לכל 100,000 הם בערך אדם אחד מכל 7,300. המספר הזה מתייחס לכלל האוכלוסייה ולא לילדים אוטיסטים בלבד.

הוא גם אינו אומר שלכל ילד יש סיכוי של אחד ל־7,300 ללקות בתסמונת PMS.

זהו אומדן סטטיסטי שנבנה מנתונים של אנשים שעברו בדיקות גנטיות, ולאחר מכן הורחב באמצעות חישובים והנחות.

החוקרים מציגים גם טווח של 10.02 עד 18.60 מקרים לכל 100,000.

בתרגום גס ובמילים פשוטות, מדובר בערך באדם אחד מכל 10,000 בקצה הנמוך ועד אדם אחד מכל 5,400 בקצה הגבוה.

והטווח הזה עדיין אינו כולל את כל הדברים שאי אפשר למדוד בקלות, למשל את האפשרות שהמעבדות שהסכימו להשתתף שונות ממעבדות שלא השתתפו.

מה זה אומר לגבי ישראל?

בשלב הזה, פחות ממה שאולי היינו רוצים. המחקר לא כלל נתונים על הלוקים בתסמונת פלאן מקדרמיד בישראל.

החוקרים השתמשו בנתונים על האוכלוסייה האמריקאית, בשיעורי האוטיזם בארצות הברית ובנתונים ממערכת הבריאות האמריקאית, ולכן אי אפשר לומר על סמך המחקר שכיחות של אחד מכל 7,300 בישראל.

כדי לדעת אם המספר דומה בישראל, נמוך ממנו או גבוה ממנו, נדרש מחקר המבוסס על נתונים ישראליים.

למה סוג הבדיקה הגנטית כל כך חשוב?

כפי שהזכרנו, לא כל בדיקה גנטית מחפשת את אותו הדבר, ונחזור לדוגמא של אותה ספרייה.

יש בדיקות גנטיות שמחפשות דפים חסרים או כפולים בין הספרים, ויש בדיקות שמנסות לקרוא את הטקסט שבתוך הדפים ולמצוא שגיאות.

אם חסר פרק שלם, בדיקה שמחפשת שגיאות בתוך הטקסט לא בהכרח תזהה את הבעיה, ומצד שני, בדיקה שמחפשת רק דפים חסרים לא תמצא שגיאה בתוך אחד המשפטים.

זה כמובן רק דימוי מפושט, אבל הוא עוזר להבין את העיקרון של הבדיקות הגנטיות.

במחקר מוזכרות שלוש משפחות מרכזיות של בדיקות שעליהן כתבנו בהרחבה בעבר:

צ'יפ גנטי (CMA)

בדיקה שמחפשת מקטעים של חומר גנטי שחסרים או קיימים בעודף. בדיקת צ'יפ גנטי יכולה לזהות מחיקה באזור שבו נמצא SHANK3, אך אינה מיועדת לזהות שינוי קטן בתוך רצף הגן.

ריצוף אקסום (WES)

בדיקה שקוראת את החלקים בגנים שמכילים את ההוראות לייצור חלבונים ומחפשת שינויים ברצף. בדיקת האקסום חדשה ומתקדמת יותר מבדיקת הצ'יפ הגנטי ומסוגלת לזהות שינויים גנטיים מזעריים.

ריצוף גנום מלא (WGS) 

בדיקה רחבה יותר שקוראת חלק גדול מאוד מהמידע הגנטי, גם באזורים שאינם מקודדים. ריצוף גנום מלא הנה בדיקה חדשנית ויקרה, ותוצאותיה מקיפות יותר משתי הבדיקות האחרות.

לפי החוקרים, בדיקות ישנות יותר לא תמיד הצליחו לזהות את שני סוגי השינויים הקשורים ל־PMS. בנוסף, SHANK3 עצמו נחשב גן שקשה יחסית לקרוא באמצעות חלק מטכנולוגיות הריצוף.

מה המשמעות עבור ילד שכבר עבר בדיקה?

המחקר אינו אומר שכל ילד אוטיסט צריך לעבור עכשיו בדיקה גנטית נוספת, אבל הוא כן מעלה שאלה חשובה מאוד - איזו בדיקה גנטית כבר נעשתה, ומה היא באמת היתה מסוגלת לזהות במועד שבו נעשתה?

לפי ההנחיות המקצועיות שהחוקרים מצטטים, בילדים עם עיכוב התפתחותי כללי או מוגבלות שכלית מומלץ לבצע בדיקה גנטית רחבה - ריצוף גנום, או ריצוף אקסום בשילוב עם צ'יפ גנטי.

הסיבה לשילוב היא פשוטה: כל בדיקה יכולה לראות סוג אחר של שינוי.

לכן, עבור משפחה שכבר ביצעה בעבר בדיקה גנטית וקיבלה תשובה תקינה, חשוב לפנות לייעוץ גנטי חוזר ולשאול את היועץ הגנטי איזו בדיקה נעשתה, ומה היא כללה?

לפעמים התשובה תהיה שהבדיקה היתה מקיפה מספיק ואין צורך לחזור עליה. במקרים אחרים, יתכן בהחלט שהטכנולוגיה שהיתה זמינה בעבר היתה מוגבלת יותר.

כך או כך, חשוב שההחלטה תתקבל יחד עם רופא או יועץ גנטי שמכירים את הילד ואת הבדיקה הגנטית שכבר בוצעה לו בעבר.

חשוב להדגיש כי גם בדיקה גנטית מקיפה יותר אינה מבטיחה שתימצא אבחנה, ולמעשה, אצל רוב הילדים האוטיסטים לא תימצא תסמונת פלאן־מקדרמיד.

פלאן מקדרמיד ואוטיזם

העובדות מלמדות כי האוטיזם שכיח בקרב ילדים עם תסמונת פלאן-מקדרמיד, אך לא כל הילדים הלוקים בתסמונת מאובחנים עם אוטיזם.

החוקרים הסתמכו על מחקרים קודמים שמצאו כי אוטיזם אינו מופיע אצל כ־38% עד 40% מהילדים שאובחנו עם PMS.

זו בדיוק הסיבה שהחוקרים היו צריכים לבצע תיקון בחישוב.

אם היו מסתכלים רק על ילדים אוטיסטים, הם היו מפספסים מראש חלק משמעותי מהילדים עם התסמונת שאינם אוטיסטים. והכיוון ההפוך חשוב לא פחות.

השאלה כמה ילדים עם PMS הם אוטיסטים, אינה זהה לשאלה כמה ילדים אוטיסטים הם בעלי PMS?

לפי הנתונים במחקר, PMS היא רק מיעוט קטן מאוד בקרב האוכלוסייה האוטיסטית, לכן אין מקום לקרוא את המחקר כאילו הוא מציע הסבר גנטי חדש לרוב מקרי האוטיזם.

הלכה למעשה, המחקר אינו טוען שכל ילד אוטיסט צריך לעבור בדיקה נוספת לצורך אבחון התסמונת.

המחקר גם אינו טוען ש־SHANK3 הוא גן האוטיזם והוא אינו מסביר את הסיבות לאוטיזם באופן כללי.

SHANK3 הוא גן אחד מתוך גנים רבים המעורבים בהתפתחות המוח. PMS היא תסמונת גנטית מסוימת, הנובעת מפגיעה בתפקודו של הגן הזה.

המשמעות של המחקר מצומצמת יותר וגם מעניינת מאוד בפני עצמה - יתכן שאנחנו יודעים על הרבה פחות ילדים עם PMS מכפי שבאמת חיים איתה.

למה אבחנה גנטית יכולה להיות חשובה?

עבור ההורים ובני המשפחה, אבחנה גנטית אינה רק כותרת. היא יכולה לספק הסבר טוב יותר לתמונה ההתפתחותית של הילד, לאפשר ייעוץ גנטי ולהכניס את המשפחה לקשר עם קהילות ומחקרים העוסקים בתסמונת.

במקרים מסוימים, אבחנה גנטית יכולה גם להיות רלוונטית להשתתפות במחקרים או בניסויים קליניים.

החוקרים מציינים כי בתחום PMS מתקיימים כמה ניסויים קליניים, ובהם לפחות ניסוי אחד העוסק בטיפול גנטי מתקדם.

בסופו של דבר, זהו מחקר על תסמונת אחת, אבל הוא מעלה שאלה רחבה יותר.

כשאנחנו אומרים וקובעים כי תסמונת גנטית מסוימת נדירה, למה בדיוק אנחנו מתכוונים? האם אנחנו יודעים כמה ילדים באמת חיים איתה או רק כמה ילדים הצלחנו לאבחן?

האם כל מי שעבר בדיקה גנטית קיבל בדיקה שיכולה לזהות את השינוי הגנטי הרלוונטי עבורו?

במקרה של תסמונת פלאן מקדרמיד, המחקר מציע שהתשובות לשאלות האלה אינן פשוטות.

יתכן שהתסמונת שכיחה בהרבה מכפי שהעריכו בעבר, ויתכן גם שרבים מהילדים שחיים איתה עדיין אינם מאובחנים.

אבל חשוב לשמור על הפרופורציות, שכן גם לפי ההערכה החדשה, מדובר בתסמונת נדירה.

לא קיבלתם הסבר על הבדיקות הגנטיות בהריון?

כאמור, ניתן לאבחן את מרבית המקרים של תסמונת פלאן מקדרמיד בשלב העוברי, באמצעות בדיקות גנטיות שגרתיות, כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים.

רופא הנשים המלווה את ההורים במהלך ההריון מחויב להסביר להם לפרטים אודות האפשרות לעבור בדיקות גנטיות, עם דגש על מתן הסבר על המשמעות של בדיקת אקסום וריצוף גנום מלא, הגם שהבדיקות הללו אינן מתבצעות בשגרה במסגרת מימון ציבורי.

זכותם של ההורים לעתיד להכיר את חשיבותן של הבדיקות הגנטיות, ורק אם הרופא מסביר עליהן, הם יוכלו לקבל החלטה מושכלת האם לבצע את הבדיקות הגנטיות או להימנע מהן.

וכך, בכל מקרה של לידת ילד או ילדה הנושאים תסמונת גנטית נדירה, כמו תסמונת PMS, מבלי שניתן להורים ההסבר והאפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון, קמה להורים הזכות להגיש תביעת פיצויים בסכומי עתק ובעילת רשלנות רפואית.

צוות עורכי הדין במשרד עומד לרשותך לצורך קבלת ייעוץ משפטי אישי בכל מקרה של אבחון ילד או ילדה עם תסמונת פלאן מקדרמיד.

קריאה נוספת: ריצוף גנום מלא בקריאות ארוכות