הכפלה מזערית באזור 15q11.2 אובחנה רק לאחר הלידה?

גנטיקה, כרומוזום 15 והתפתחות מוטציית כפל

כמעט בכל תא בגוף שלנו ישנם 46 כרומוזומים כאשר 23 מתוכם מגיעים מהאם ו-23 מהאב. מדוע כמעט בכולם? משום שבתאי הזרע והביצית ישנם רק 23 כרומוזומים, ואלה מתאחדים בעת תהליך ההפרייה וכך נוצר תא חדש עם 46 כרומוזומים.

כל זוג כרומוזומים ממוספר מ-1 עד 22, כאשר הכרומוזום ה-23 הוא כרומוזום המין. הכרומוזום הנקבי מסומן באות X, כאשר נקבה מקבלת עותק אחד של כרומוזום X מהאם ועותק אחד של כרומוזום X מהאב (XX), בעוד שהכרומוזום הזכרי מסומן באות Y, וזכר מקבל עותק אחד של כרומוזום X מהאם ועותק אחד של כרומוזום Y מהאב (XY).

כל כרומוזום בנוי ממולקולת DNA ארוכה שמהווה את החומר הגנטי של הגוף. התסמונת שבה נעסוק בסקירה זאת מתמקדת באיזור ספציפי בכרומוזום 15, ובאופן ספציפי במוטציות הכפלה מזערית בזרוע הארוכה של הכרומוזום, באזור q11.2.

את הכרומוזומים לא ניתן לראות בעין בלתי מזויינת, אך באמצעות שיטות מיוחדות אפשר לצבוע את הכרומוזומים, מה שגורם להופעה של פסים כהים ובהירים לאורכם.

כל פס כזה ממוספר בשיטה הבאה: מספר הכרומוזום, אחריו האות p (מסמלת את הזרוע הקצרה של הכרומוזום) או q (מסמלת את הזרוע הארוכה של הכרומוזום), לאחריה מספר המייצג איזור, נקודה ומספר המייצג תת איזור. למשל 15q11.2.

כל פס כזה יכול להכיל גנים שונים וכל גן יכול להפגע בשל מוטציות שונות. סוג נפוץ של מוטציות היא מחיקה של אזורים גנומיים מסויימים או מנגד הכפלה של אזורים גנומיים מסויימים.

במקרה שלנו, אנחנו מדברים על שורה של מוטציות שכולן מתבטאות בהכפלה של איזורים קטנים, כלומר במקום שיהיה שני עותקים של האיזור (אחד מהאם ואחד מהאב), חלק מהאיזור מופיע ביותר משני עותקים.

איזור 15q11.2 מכיל מספר גנים המקודדים לחלבונים שונים, שתפקודם חשוב להתפתחות ולתפקוד תקין של העובר במהלך ההריון ולהתפתחות התינוק/ת לאחר הלידה. במקרים מסויימים, ייצור ביתר של אותם חלבונים דווקא יכול להזיק ולהפריע לתהליכים בתא, מה שפוגע בהתפתחות תקינה של העובר והתינוק.

הכפלה 15q11.2 לרוב אינה תורשתית: אז איך מאבחנים?

מוטציות הכפלה לרוב נוצרות בצורה ספונטנית וללא הליך תורשתי ומוכרות בשם מוטציות De-novo. במהלך חלוקת הביצית המופרית לתאים, על כל כרומוזום לעבור הכפלה ולאחר מכן חלוקה, כך שכל תא בגוף יכיל בסוף 46 כרומוזומים.

במקרים מסויימים, הפרעות אקראיות גורמות לחלוקה לא תקינה של הכרומוזומים בין תאי הבת. איזור 15q11.2 הוא איזור המכיל רצפים חוזרים של DNA, מה שגורם לאי-יציבות גנומית, ולכן במהלך חלוקת התא אותו איזור עלול לעבור הכפלה שלא צורך.

מסיבה זו, מדובר במוטציות שבמרבית המקרים אינן עוברות בתורשה מההורים ולכן לא ניתן לחזות אותן מראש באמצעות בדיקות סקר גנטי לפני ההריון או בדיקות גנטיות של ההורים.

למרות שנמדובר על מוטציה "טריה" הסיכון ללדת ילד עם מוטציה דומה בהריונות הבאים הוא 50% לכל הריון. במקרים כאלה, בהם הורים לילד עם מוטציית הכפלה מזערית של 15q11.2 רוצים להביא ילד נוסף לעולם, מומלץ לפנות לקבלת ייעוץ גטי ולהליך PGD באמצעותו יהיה ניתן לבצע הפריה באמצעות עובר שאינו נושא את המוטציה הגנטית.

האמצעי היעיל ביותר לאבחון מוטציית הכפלה של 15q11.2 כבר בשלבי ההריון הראשוניים הנו בדיקת סיסי שליה / ניקור מי שפיר לצ'יפ גנטי. במקרה שהאם עברה את הבדיקה ובמידה ובבדיקה אובחנה הפרעה גנטית בעובר, תועלה בפני האם האלטרנטיבה להפסיק את ההריון, שאז ההורים יוכלו לקבל את ההחלטה החשובה כאשר הם מודעים להשלכות האפשריות של המוטציה בכרומוזום 15 כאמור.

המשמעות של מוטציית כפל 15q11.2

המוטציות האופייניות באיזור 15q11.2 הן וריאביליות, כלומר הן עשויות להשתנות באורך ובמיקום הגנומי שלהן, וכפועל יוצא התסמינים של התסמונות עשויים גם להשתנות בין אדם אחד לאחר, אם כי ישנם תסמינים שיותר שכיחים מאחרים.

בין התסמינים העיקריים של התסמונות: קשיי למידה, הפרעות בדיבור וברכישת כישורי שפה, אוטיזם והפרעות התנהגויות נוספות, התקפים אפילפטיים, עיכוב התפתחותי, הפרעות תחושתיות, חרדה, חולשת שרירים שעשויה להתבטא בקושי של התינוק לינוק ועוד.

לרוב, תינוקות עם התסמונות יוולדו במועד ובמשקל תקין, ללא ממצאים חריגים במסגרת מעקב ההריון של האם, כאשר ההורים לא יבחינו בתסמינים חריגים שמעידים על מחלה כלשהי.

המראה של תינוקות עם התסמונות הוא לרוב תקין, אך רופאי ילדים או יועצים גנטיים עשויים להבחין במאפיינים חריגים כבר בסביבות גיל שנה והלאה.

כשם שהתסמינים יכולים להשתנות מתינוק לתינוק, כך גם מועד האבחון משתנה מאחד לאחד. לרוב ההורים יבחינו בעיכוב התפתחותי בילד, כגון בעיות דיבור או בעיות בהפעלת השרירים, ולעיתים אף התקפים אפילפטיים ויופנו על ידי רופא המשפחה בקופת החולים לקבלת ייעוץ גנטי.

במסגרת הייעוץ הגנטי הילד יופנה לבדיקת שבב גנטי [שאותה האם יכלה לעשות כבר בתחילת ההריון כאמור] ובדיקה זאת עשויה לאבחן בדיוק ניכר את המוטציה בזרוע הארוכה של כרומוזום 15, הגם שהמדובר במוטציית הכפלה מזערית.

כפי שציינו, האיזור הגנומי 15q11.2 הוא איזור מועד לפורענות, ככל הנראה בשל הימצאות רצפי DNA חוזרניים שמאתגרים את התא בחלוקה תקינה. התא למעשה "לא מצליח להבין" אם איזור מסויים כבר הוכפל, והדבר מוביל להכפלה מיותרת שלו או לאי הכפלה שלו.

בשל כך, קיימות לא מעט תסמונות הנובעות ממוטציות שונות באיזור הגנומי הזה, כגון תסמונת פראדר ווילי, תסמונת אנגלמן ותסמונת Dup15q.

השכיחות של התסמונות היא בערך 1 ל-15,000-30,000 לידות חי. שלוש התסמונות הנ"ל נובעות ממוטציות באיזורים 15q11-15q13 ונגרמות כתוצאה מביטוי יתר או מאובדן ביטוי של גנים שעברו תהליך שנקרא החתמה גנומית.

תהליך זה הוא תהליך מורכב הכולל הוספת מולקולות בשם "מתיל" לגנים מסויימים ויש לו השפעה על תהליך השעתוק של גנים.

המאפיינים של שלוש התסמונות דומים זה לזה וגם לאלה המופיעים בתסמונות הכפלה מזערית של 15q11.2 וכוללים בין השאר: חולשת שרירים והפרעות תנועה, היפוגונדיזם, חסך גדילה, השמנה, הפרעות התפתחותיות ושכליות, אוטיזם והפרעות התנהגות, הפרעות דיבור, התקפים אפילפטיים ועוד. כאמור, בכל תסמונת התסמינים מעט שונים זה מזה וגם משתנים מאדם לאדם.

לא ידעת שאפשר היה לאבחן את הפגיעה הגנטית בהריון?

בכל שנה נולדים בישראל מאות ילדים וילדות שמאובחנים בשלב כלשהו עם מוטציה גנטית משמעותית, מוטציה שאותה ניתן היה לאבחן כבר בתחילת ההריון לו ההורים היו מופנים לבדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי, אלא שהרופאים לא טרחו להסביר להורים על האפשרות הזאת.

בגלל נוהל מיושן ורשלני של משרד הבריאות, רופאי נשים רבים אינם טורחים להסביר להורים צעירים ובריאים, ללא רקע של בעיות גנטיות במשפחה, על האפשרות לעבור בדיקת סיסי שליה / מי שפיר לצ'יפ גנטי בזמן ההריון, למרות שבדיקה זאת עשויה לאבחן מוטציה גנטית משמעותית ב-1 מתוך כ-100 הריונות "בריאים ושגרתיים", שבהם לא היתה לכאורה כל "סיבה" לביצוע הבדיקה, כפי שהוכח במחקר ישראלי מקיף.

אם נפלת לתוך הסטטיסטיקה העגומה ולא הוסבר לך במהלך ההריון עד כמה חשוב לעשות בדיקות גנטיות בכלל ואת בדיקת הצ'יפ הגנטי בפרט, ובשלב כלשהו לאחר הלידה התברר כי הילד/ה לוקה במוטציית כפל של 15q11.2 או כל מוטציה משמעותית אחרת, הרי שקמה לך הזכות להגיש תביעה לקבלת פיצויים בשל רשלנות רפואית חמורה ביותר.

משרד רוט רשלנות רפואית מייצג מאות משפחות, הורים לילדים עם מוטציות גנטיות שלא אובחנו בהריון בשל העובדה שהרופאים לא טרחו לעדכן את ההורים לגבי האפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון, בדיקות שרק בדיעבד התברר שהיו עשויות לאבחן בשלבי ההריון הראשוניים מוטציה גנטית משמעותית בעובר, אבחון שהיה מאפשר להורים לקבל החלטה מודעת לגבי המשך ניהול ההריון ובהתאם לצו מצפונם.

אי מתן הסבר מפורט על הבדיקות הגנטיות הזמניות לכל אשה בזמן ההריון יתברר כרשלני וחמור ביותר, במקרה של אבחון מוטציה גנטית בילד/ה רק לאחר הלידה, ומשרדונ עומד לרשותך לצורך הערכת המקרה האישי שלל.

עוד בנושא: אבחון חסר מזערי באזור 15q13.3 רק לאחר הלידה