האבחון המוקדם באמצעות ריצוף אקסומי (WES) או ריצוף גנום מלא (WGS) הוא קריטי לניהול רפואי והתפתחותי נכון, וכמובן שניתן לאבחן הפגיעה בגן הספציפי כבר בשלב העוברי, באמצעות אותן בדיקות גנטיות בדיוק, שנערכות בחודשי ההריון הראשונים.

נכון להיום, הטיפול בתסמונת הנדירה הוא טיפול תומך־סימפטומטי, אך ההבנה הביולוגית המעמיקה פותחת פתח למחקרים עתידיים על התערבויות ממוקדות.

מה זה אומר שיש לילד פגיעה ב־RFX3?

הגן RFX3 הוא כמו מנהל עבודה בגוף שלנו. הוא נותן הוראות לגנים אחרים כיצד לבנות ולתפעל חלקים חשובים במוח ובתאים. 

כאשר יש שינוי או מוטציה בגן זה, או שחלק ממנו חסר, הגוף מייצר כמות לא מספקת של החלבון RFX3. מצב זה משפיע בעיקר על התפתחות המוח ועל הדרך שבה תאי עצב מתקשרים זה עם זה.

ילדים עם שינויים ב־RFX3 עשויים לחוות עיכוב ברכישת שפה או הליכה, קשיי קשב, ולעיתים קרובות מאובחנים על הרצף האוטיסטי.

חשוב לדעת כי אין שני ילדים זהים. ילד אחד עשוי להתמודד עם קשיים משמעותיים, בעוד ילד אחר יתפקד ברמה גבוהה מאוד עם עזרה קלה בלבד.

נכון להיום אין תרופה שמתקנת את הפגיעה בגן עצמו, אך טיפולים התפתחותיים מוקדמים, כמו ריפוי בעיסוק, קלינאות תקשורת ופיזיותרפיה, הוכחו כיעילים מאוד בקידום היכולות של הילדים ובשיפור איכות החיים שלהם.

עבור הורים רבים, קבלת תוצאות בעייתית של בדיקה גנטית, כגון צ’יפ גנטי או ריצוף אקסום, היא רגע מטלטל. השם RFX3 לרוב אינו מוכר, והחיפוש אחר מידע אמין ומובן עשוי להיות מבלבל מאד.

בשנים האחרונות (2021–2025) חלה פריצת דרך משמעותית בהבנת הגן הזה, והוא הוכר כגורם חשוב בקבוצה רחבה של מצבים נוירו־התפתחותיים.

הבנת המשמעות של אבחנה גנטית אינה מסתכמת במתן כותרת לקושי. היא מאפשרת למשפחות להפסיק את מסע הנדודים האבחוני, להתמקד בהתערבויות הנכונות לילד ולהבין טוב יותר את הסיכון להישנות בהריונות עתידיים.

הקוד הגנטי של RFX3

הגן RFX3 ממוקם על גבי הזרוע הקצרה של כרומוזום 9, במיקום הספציפי 9p24.2, ומייצר חלבון המתפקד כגורם שעתוק.

ניתן לדמות את הגנום האנושי לתזמורת גדולה, כאשר הגן RFX3 אינו מנגן בכלי אחד, אלא משמש כמעין מנצח, המורה לקבוצות שלמות של גנים אחרים מתי לפעול ומתי להיות שקטים.

לגן זה שני תפקידים ביולוגיים מרכזיים שאותם חשוב להכיר:

• התפתחות מבני המוח: RFX3 ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות מבני קו־האמצע במוח, ובכללם כפיס המוח Corpus Callosum, שהוא הגשר המחבר בין האונה הימנית לשמאלית. פגיעה בתפקודו של הגן מעלה את הסיכון למומים מבניים באזור זה, אך אינה גורמת להם בהכרח ובכל מקרה.
• ה־Cilia או ריסונים: RFX3 אחראי על ויסות בנייתם ותפקודם של ריסונים, שהם אברונים זעירים דמויי אנטנות המצויים על פני תאים רבים, כולל תאי מוח. לריסונים תפקיד מרכזי בהעברת אותות כימיים ובתיאום התפתחות המוח.

מונחים שחשוב להכיר

Haploinsufficiency ובעברית אי ספיקה של עותק יחיד: לכל אדם שני עותקים מכל גן, אחד מגיע בתורשה מהאם ואחד מהאב. בתסמונת RFX3, עותק אחד פגום או חסר, והעותק השני התקין אינו מצליח לייצר כמות מספקת של חלבון כדי לפצות על כך. ניתן לדמות זאת למנוע שעובד בעוצמה של כ־50%.

De Novo Variant שינוי חדש: ברוב המקרים המדווחים, השינוי בגן RFX3 אינו עובר בתורשה מההורים, אלא מתרחש באופן ספונטני במהלך ההתפתחות העוברית המוקדמת, ומוכר כמוטציה דה-נובו.

תסמינים והשפעות של התסמונת

המאפיין הבולט ביותר של תסמונת RFX3 הוא שונות קלינית גבוהה. לא כל הילדים יציגו את כל התסמינים, וחומרתם משתנה במידה רבה בין הילדים הסובלים מהפגיעה בגן זה.

על סמך מחקרים שהתפרסמו בין השנים 2021–2024 ניתן למנות את המאפיינים הנפוצים ביותר של הפגיעה בגן:

• עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית: בטווח רחב מאד, החל מלקויות למידה קלות ועד מוגבלות שכלית בינונית ואפילו ברמה קשה.
• אוטיזם וקשיים תקשורתיים: קיימת שכיחות גבוהה מאד של אבחון אוטיזם או של קשיים חברתיים תקשורתיים שאינם עונים על כל הקריטריונים לאבחנת אוטיזם.
• הפרעות קשב וריכוז: מדווחות באחוז ניכר מהילדים, בעיקר בגילאי בית הספר.
• ממצאים מבניים במוח: בבדיקות MRI עוברי ניתן לזהות חוסר מלא או חלקי של כפיס המוח, קורפוס קלוזום, ממצא המהווה סמן מחשיד חשוב אך אינו קיים בכל המקרים.

תסמינים נוספים אפשריים:

• טונוס שרירים נמוך, היפוטוניה, בעיקר בגיל הינקות.
• הפרעות שינה.
• אפילפסיה המופיעה אצל חלק מהילדים, בשכיחות שאינה גבוהה, והמחקר הקיים עדיין אינו מאפשר הערכת שכיחות מדויקת.

בילדים עם אבחנה כפולה של פגיעה בגן RFX3 ואוטיזם, הגישות הטיפוליות המקובלות לאוטיזם, כגון קלינאות תקשורת, התערבויות התנהגותיות מותאמות ותמיכה בוויסות חושי, נותרות אבן יסוד בטיפול, ואין כיום המלצה לטיפול שונה רק בשל האבחנה הגנטית.

מתי עולה החשד לפגיעה בגן RFX3?

החשד הקליני עולה לרוב כאשר יש שילוב של עיכוב התפתחותי, קשיים תקשורתיים או אבחנת אוטיזם, ולעיתים גם ממצאים מבניים במוח בבדיקות הדמיה.

בדיקות רלוונטיות לאבחון התסמונת:

• צ’יפ גנטי (CMA): מאפשר לזהות חסר או מחיקה בכרומוזום 9 הכולל את גן RFX3.
• בדיקת אקסום (WES): הבדיקה היעילה ביותר כיום לזיהוי שינויים נקודתיים בגן עצמו.
• ריצוף גנום מלא (WGS): נכנס לשימוש נרחב יותר בשנים 2024–2025, ומאפשר גילוי שינויים מורכבים או אזורי בקרה שאינם נבדקים בבדיקת האקסום הרגילה.

משמעות התוצאה של בדיקה גנטית

תוצאות הבדיקה הגנטית עלולות להוביל לזיהוי וריאנט פתוגני או חשוד כפתוגני, ואלה נחשבות כאבחנה גנטית ודאית. 

וריאנטים בעלי משמעות לא ברורה (VUS) מחייבים בירור נוסף, לרוב באמצעות בדיקת ההורים והצלבת מידע ממאגרי נתונים בינלאומיים.

כאשר הפגיעה בגן RFX3 היא פגיעה "טרייה" או De Novo ואינה קיימת אצל ההורים, הסיכון להישנות בהריון הבא נמוך מאוד, ומוערך בכ־1%, עקב אפשרות למוזאיקה גונדלית. 

אם אחד ההורים נושא את השינוי, וזהו מצב נדיר יותר, לעיתים עם ביטוי קל בלבד, הסיכון להישנות בהריונות הבאים הוא 50%.

אבחון פגיעה בגן RFX3 של העובר

כאמור, ניתן לאבחן את הפגיעה הגנטית כבר בשלב העוברי, באמצעות בדיקות גנטיות שגרתיות במהלך ההריון.

ראוי להדגיש כי בדיקת NIPT אינה מספיקה לצורך אבחון הפגיעה בגן זה, ולכן יש לבצע בכל מקרה, בדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי או אקסום.

בדיקות אלו מספיקות לצורך אבחון כמעט ודאי של הפגיעה בגן RFX3.

מאחר שהביטוי הקליני של תסמונת RFX3 משתנה מאוד, גילוי שינוי גנטי בעובר לרוב אינו מאפשר לנבא את חומרת ההשפעה העתידית.

בכל מקרה של אבחון פגיעה בגן במהלך ההריון, יש לפנות לקבלת ייעוץ גנטי ולרוב גם בדיקות המשך, לצורך ניהול ההריון וקבלת החלטות מושכלות.

איך מטפלים בתסמונת RFX3?

נכון לשנת 2025, אין טיפול גנטי המרפא את התסמונת, אך ניהול רפואי והתפתחותי נכון עשוי לשפר באופן משמעותי את איכות החיים.

עיקר הטיפולים ומהעקב הרפואי, אותם חשוב להתחיל בגיל צעיר ככל שניתן כוללים:

• טיפולי פיזיותרפיה, קלינאות תקשורת וריפוי בעיסוק בהתאם לצרכים האישיים של הילד.
• מעקב נוירולוגי הכולל בדיקות EEG במקרה של חשד לפרכוסים, ומעקב התפתחותי שגרתי.
• תמיכה חינוכית והתאמת המסגרת החינוכית לפרופיל הקוגניטיבי והרגשי של הילד.
• הדרכת הורים שתעניק כלים להתמודדות עם קשיי התנהגות, ויסות חושי והפרעות שינה.

חשוב לזכור כי יש להתאים את הטיפולים והתמיכה הניתנת לילד, למצבו האישי ולאתגרים שעמם הוא מתמודד.

חיים עם תסמונת RFX3

ההתמודדות עם אבחנה של תסמונת RFX3 אינה מסתיימת בקבלת התוצאות מהמעבדה, ולמעשה, שם היא רק מתחילה. 

בעוד שהגנטיקה מספקת את המפה ומסבירה את המקור לאתגרים, היא אינה מכתיבה את תקרת היכולות של הילד.

חשוב לזכור כי המדע בתחום זה נמצא בתנופה אדירה. הידע שהצטבר בחמש השנים האחרונות עולה על כל מה שידענו קודם לכן, ומחקרים חדשים ממשיכים להתפרסם בקצב מהיר. 

משפחות רבות מוצאות נחמה וכוח בהצטרפות למאגרי מידע בינלאומיים, כדוגמת Simons Searchlight, צעד שהופך אותן משותפות סבילות למשתתפות פעילות בקידום המחקר ובהבנת התסמונת.

בסופו של דבר, הילד הוא הרבה יותר מאשר רצף ה-DNA שלו. 

הסביבה התומכת, האהבה, וההשקעה היומיומית בקידום הילד, הם גורמים רבי־עוצמה שיכולים לעצב מחדש את המסלול ההתפתחותי, לעיתים אף יותר מהמטען הגנטי עצמו. 

האבחנה היא כלי עזר חשוב לניהול המסע, אך היא אינה מגדירה את הילד ואינה קובעת את שמחת החיים וההישגים שאליהם יוכל להגיע.

רשלנות רפואית באבחון התסמונת

בכל הריון, ללא יוצא מן הכלל, חובה על רופא הנשים במלווה את ההורים במסגרת מעקב ההריון, להסביר להם על האפשרות לעבור בדיקה גנטית ובכלל זאת, עליו להסביר להם על מהותה של בדיקת האקסום ועל בדיקת הצ'יפ הגנטי, המיושנת יותר.

אי מתן הסבר ברור על חשיבותן הרבה של הבדיקות הגנטיות הספציפיות במהלך ההריון, משמעותה רשלנות רפואית.

אם ההורים לא מקבלים את ההסבר על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות, ואינם מכירים את יכולות האבחון המדוייקות שלהן, הרי שלא יוכלו לקבל החלטה האם לבצע את הבדיקות או להימנע מהן.

אם לאחר הלידה, בשלב כלשהו, יתברר כי הילד לוקה בתסמונת RFX3 וההורים לא ביצעו בדיקות גנטיות בהריון, כי לא קיבלו את ההסבר על חשיבותן במהלך ההריון, תקום להורים הזכות להגיש תביעת פיצויים בסכומי עתק ובעילה של רשלנות רפואית.

משרדנו מייצג משפחות, הורים לילדים שאובחנו עם פגיעות גנטיות מהותיות, ובין השאר גם פגיעות בגן RFX3, במקרים שבהם לא ניתנו להורים הסברים על הבדיקות הגנטיות בהריון.

אם הילד או הילדה שלך אובחנו עם פגיעה בגן זה, ניתן לפנות ולהתייעץ עם עורך דין מנוסה לצורך הערכת סיכויי התביעה.

קריאה נוספת: אבחון טרשת גבשושית - טוברוס סקלרוזיס