הבסיס: מה זה בכלל גן?

אם המונח גן נשמע לכם מורכב או מפחיד, בואו נפשט. גן הוא בעצם מתכון. קטע מסויים שמכיל הוראות לבניית חלבון מסוים בגוף. תארו לעצמכם ספר בישול: כל מתכון אומר איך להכין משהו אחר, ויחד כל המתכונים יוצרים את התפריט המלא.
כשמתרחש שינוי בגן, מה שנקרא מוטציה, זה כמו טעות דפוס במתכון. לפעמים זה לא משנה כלום. לפעמים המנה יוצאת קצת אחרת. ולפעמים זה משנה באמת את התוצאה.

במקרה של NLGN3 ו-NLGN4, השינויים האלה משפיעים על התקשורת בין תאי המוח, והדבר מתחיל כבר בהריון.

הסינפסה: נקודת המפגש שבה הכל קורה

כדי להבין למה הגנים האלה כל כך חשובים, צריך להבין איך תאי המוח מתקשרים זה עם זה.

דמיינו שני ילדים שעומדים מול קיר ומנסים להעביר ביניהם כדור. הם לא נוגעים האחד בשני ויש ביניהם מרווח. כדי שהכדור יעבור, אחד צריך לזרוק אותו במדויק, והשני צריך לתפוס.

אם המרווח רחב מדי, הכדור נופל. אם הוא צר מדי הם מתנגשים.

הסינפסה היא בדיוק המרווח הזה. נקודת המפגש בין שני תאי עצב. תא אחד משחרר חומרים כימיים והשני צריך לקלוט אותם.

יש סינפסות מעוררות שמעבירות את המסר קדימה, ויש סינפסות מעכבות שעוצרות אותו.

האיזון בין השניים הוא הכול. יותר מדי עוררות, ממש כמו שזה נשמע, והמוח הופך לרועש, מוצף, לא מסוגל לסנן. יותר מדי עיכוב, והמוח נעשה איטי ומנותק.

וכאן נכנסים NLGN3 ו-NLGN4. הם חלק ממשפחה של חלבונים שנקראת neuroligins, מעין דבק שמחזיק את הסינפסה במקום ודואג שהיא תעבוד כמו שצריך.

כשיש שינוי באחד מהגנים האלה, הדבק לא עובד כמו שצריך. לפעמים יש פחות ממנו, לפעמים הוא לא מגיע למקום הנכון, ולפעמים הוא פשוט פועל אחרת.

והתוצאה? רשתות עצביות שמתפתחות בצורה שונה, איזון לא תקין, מוח שפועל אחרת ולפעמים גם אוטיזם ותופעות נוירו-התפתחותיות אחרות..

הגנים NLGN3 ו-NLGN4 קשורים לאוטיזם

יש כמה גנים במשפחת ה-neuroligins, אבל NLGN3 ו-NLGN4 התגלו כקשורים במיוחד לאוטיזם. למה?

ראשית, הם נמצאים על כרומוזום X. זה מסביר חלק מהתעלומה: למה אוטיזם מאובחן יותר בבנים מאשר בבנות, ביחס של ארבעה לאחת. בנים, שיש להם רק כרומוזום X אחד, חשופים יותר להשפעה של שינוי בגנים האלה. בנות, עם שני כרומוזומי X, יכולות לפעמים לפצות.

שנית, התפקיד שלהם מיוחד. NLGN3 עובד גם בסינפסות מעוררות וגם במעכבות, הוא כמו מנצח שצריך לאזן בין שני סוגי הכלים בתזמורת. NLGN4 מתרכז בעיקר בסינפסות מעכבות ובאזורים של המוח שקשורים לתקשורת חברתית ולעיבוד רגשי.

והנה החלק החשוב: שני הגנים האלה פעילים במיוחד במהלך ההריון, בשליש השני והשלישי, ובחודשים הראשונים אחרי הלידה. אלו התקופות שבהן המוח יוצר מאות מיליארדים של חיבורים שיעצבו את הרשתות העצביות לכל החיים.

מה המחקר מגלה לנו

בין השנים 2022-2026 התפרסמו כמה וכמה מחקרים שמעמיקים את ההבנה שלנו לגבי שני הגנים.

המוטציה המפורסמת: R451C

יש מוטציה אחת שקיבלה תשומת לב רבה ונקראת R451C ב-NLGN3. זה שינוי קטן בחלבון הגורם להחלפה של חומצת אמינו אחת באחרת, אבל ההשפעות שלו עמוקות.

מחקר שפורסם ב-2024 גילה כי המוטציה לא רק גרמה לחוסר בחלבון, אלא יצרה חלבון שמתנהג אחרת. במקום שהסינפסות המעוררות יהיו חלשות, הן היו חזקות יותר. התוצאה? מוח שמקבל יותר מדי אותות, רועש מדי ומוצף במיוחד.

אולי זה מוכר לכם: רגישות יתר לגירויים, קושי לסנן רעשי רקע, הצפה חושית... אוטיזם?

אבל יש עוד. מחקר נוסף מ-2025 גילה שהמוטציה הזו פוגעת גם במיאלין, שהיא שכבת הבידוד סביב סיבי העצב שמאפשרת להם להעביר מידע מהר. התגלה שהגן NLGN3 פועל גם בתאים שאחראים על יצירת המיאלין, והמוטציה מפריעה להם לעבוד.

זו תובנה חשובה ולפיה האוטיזם הוא לא רק עניין של סינפסות. זה גם עניין של איך המידע זורם בין אזורים שונים במוח.

NLGN4: כשהתקשורת נכשלת

אם NLGN3 הוא גן שאחראי על איזון, הרי שהגן NLGN4 אחראי על יכולת תקשורת בסיסית. מחקרים הראו שמוטציות שונות בגן NLGN4 פוגעות ביכולת של החלבון להגיע למקום שבו הוא נחוץ, פני השטח של תא העצב.

חלק מהמוטציות גורמות לכך שהחלבון נשאר תקוע בתוך התא. אחרות גורמות לו להגיע אבל להתפרק מהר מדי. בכל מקרה, התוצאה היא פחות סינפסות יציבות ופחות איזון.

הגילוי המפתיע: תאי החיסון של המוח

אחד הממצאים המרתקים של השנים האחרונות הוא שהגנים האלה לא עובדים רק בתאי עצב. מחקר שהתפרסם בשנת 2023 גילה שהגן NLGN4 משפיע גם על תאי המיקרוגלייה, תאי החיסון של המוח.

המחקר הוכיח כי ההשפעה היתה שונה בין בנים לבנות. בנים שחסר להם הגן הראו מיקרוגלייה לא תקינה. לעומת זאת, הבנות כמעט לא הושפעו.

ואז, כשנתנו לזכרים הורמון נשי מסוג אסטרדיול, המיקרוגלייה שלהם חזרה כמעט לתפקוד תקין.

זה מחזק את מה שאנחנו יודעים על ההבדל בין המינים ביחס לאוטיזם, ופותח שאלות מעניינות על טיפולים עתידיים.

מתי מתרחשת הפגיעה הגנטית?

השאלה שהרבה הורים שואלים: מתי בדיוק מתחיל התהליך של הפגיעה בגנים?

התשובה היא שהפגיעה הגנטית מתרחשת בשלב מוקדם במהלך ההריון.

מחקרים מראים שהגנים NLGN3 ו-NLGN4 מתבטאים ברמות גבוהות במיוחד בשליש השני והשלישי של ההריון. זו התקופה שבה נוירונים נודדים למקומם, מתחילים ליצור קשרים ראשונים, ובונים את הרשתות הבסיסיות.

שינויים גנטיים בשלב הזה יכולים להוביל לשיבושים עדינים, שכבות מוח שלא מסודרות בדיוק כמו שצריך, סינפסות שלא נוצרות במספרים הנכונים.

לאור העובדה שברוב המקרים המדובר על מוטציה דה-נובו, שאינה תורשתית, הרי שהמועד הראשון שבו ניתן לאבחן את הפגיעה הוא במהלך ההריון, באמצעות בדיקות גנטיות של ה-DNA העוברי, כמו בדיקת אקסום ובדיקת צ'יפ גנטי.

NLGN3 ו-NLGN4: עוררות מול עיכוב

אחת התיאוריות המרכזיות באוטיזם היא שיש חוסר איזון בין עירור לעיכוב במוח. במונחים פשוטים, זה ההבדל בין יכולת למקד תשומת לב, לבין הצפה בגירויים ואי-יכולת לסנן אותם באופן טבעי.

מחקר משנת 2023 בדק עכברים עם מוטציות בגנים NLGN3 ו-NLGN4 ומצא שהן הציגו בדיוק את זה. יותר מדי עוררות ופחות מדי עיכוב. והתסמינים תאמו: רגישות יתר, התנהגויות חזרתיות וקושי חברתי.

גילוי חשוב נוסף הנוגע לגנים, הוכיח כי הגן NLGN3 פועל בשתי דרכים שונות. יש לו שני מסלולי פעולה שניתן להגדיר אותם כמסלול קנוני ומסלול שאינו-קנוני.

המסלול הקנוני הוא הקלאסי, במסגרתו הגן נקשר עם חלבונים מסוימים ויוצר את הגשר הסינפטי.

המסלול שאינו-קנוני, שהתגלה רק לאחרונה, מראה שהגן יכול להיקשר עם חלבון אחר וכל מסלול עושה משהו שונה.

מחקר שהתפרסם בשנת 2024 גילה שהפרעה במסלול האחד פגעה בזיכרון, והפרעה במסלול השני הובילה לירידה במוטיבציה החברתית.

האם יש תקווה לטיפול?

חשוב להיות כנים ולציין כי נכון למועד כתיבת שורות אלו אין טיפול ספציפי שמתקן את המוטציות בגנים NLGN3 ו-NLGN4 ואין כדור קסם שפותר את ההשפעות האפשריות של המוטציות כאמור.

אבל ואבל גדול, ישנם בהחלט כיוונים מבטיחים שמצריכים תשומת לב של הורים וחוקרים כאחד.

• תרופות לאיזון עירור-עיכוב שנמצאות בשלבים מוקדמים של ניסויים בבני אדם. עדיין דרך ארוכה, אבל זה כיוון אפשרי.
• עריכה גנטית בשיטת CRISPR - מחקר משנת 2025 הצליח לתקן מוטציות בגן NLGN4 בתאי גזע במעבדה. הנוירונים המתוקנים יצרו יותר סינפסות. אבל זה עדיין רחוק מאוד מיישום אמיתי, שכן השימוש בשיטה זאת חייב בטוח לחלוטין לשימוש בבני אדם ועוד חזון למועד.
• חומרים כימיים מסייעים - יש חומר בשם 4PBA, שכבר משתמשים בו למצבים אחרים, שיכול לעזור לחלבון הפגום להגיע למקום הנכון במקרים מסוימים. זו התחלה מבטיחה.
• טיפול הורמונלי - הממצא על אסטרדיול מעניין, אבל דורש מחקר רב. צריך לבחון בטיחות, מינון, והאם זה באמת יעבוד באנשים.

בדיקות גנטיות בהריון: אבחון בשלב העוברי!

ניתן לאבחן את רוב הפגיעות הגנטיות הנדירות בגנים NLGN3 ו-NLGN4 כבר בשלב העוברי, באמצעות בדיקות גנטיות הזמינות להורים במהלך ההריון.

כפי שציינו פעמים רבות, רופא הנשים המלווה את ההורים במהלך ההריון חייב להסביר על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות כמו אקסום וצ'יפ גנטי, שכן הבדיקות הללו חשובות להורים בכל הריון ללא יוצא מן הכלל, ולו בשל יכולותן לאבחן פגיעות גנטיות זעירות ונדירות, ממש כמו אלה הפוגעות בגנים NLGN3 ו-NLGN4 וגורמות לאוטיזם ואפילפסיה.

את הבדיקות הגנטיות מבצעים בכפוף לבדיקת מי שפיר, בחודשי ההריון הראשונים, שאז ניתן לדעת בוודאות גבוהה מאד האם העובר נושא פגיעות גנטיות מוכרות, ובין השאר פגיעות הגורמות להתפתחות אוטיזם ומגוון הפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות.

רופא שלא מסביר להורים על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות במהלך ההריון מתרשל בביצוע תפקידו וחושף את עצמו לתביעת פיצויים בסכומי עתק, בעילת רשלנות רפואית.

ייעוץ גנטי לילדים אוטיסטים

לאחר אבחון ילד או ילדה עם אוטיזם, מומלץ לפנות לייעוץ גנטי ומשם לבדיקה גנטית של הילד.ה.

מעבר לכך, אם זוהתה בעבר מוטציה בגנים NLGN3 או NLGN4 במשפחה שלכם, הפניה לייעוץ גנטי הכרחית. מכיוון שהגנים נמצאים על כרומוזום X, דפוס ההורשה מיוחד:

• אם אמא נושאת מוטציה, לכל בן יש סיכוי של 50% לרשת אותה והוא יהיה מושפע ממנה.
• בנות שיורשו את המוטציה עשויות להיות נשאות ללא תסמינים, או עם תסמינים קלים יותר.
• אם אבא נושא מוטציה, הוא יעביר אותה רק לבנים.

במסגרת הייעוץ הגנטי תוכלו לקבל מידע שיעזור להבין את הסיכונים הכרוכים בהבאת ילדים, במקרה של נשאות של מוטציה באחד מהגנים NLGN3 ו-NLGN4.

פגיעה בגנים NLGN3 ו-NLGN4 - סיכום

הגנים NLGN3 ו-NLGN4 מוכרים כבעלי קשר הדוק להתפתחות אוטיזם עוד משנת 2003! 

מחקרים מעניינים שהתפרסמו בשנים האחרונות חושפים את השפעותיהן הנרחבות של המוטציות בגנים אלה על התפתחות המוח האנושי, כבר מהשלבים הראשוניים של ההריון.

ראוי לציין כי רוב הפגיעות בגנים NLGN3 ו-NLGN4 הנן פגיעות חדשות, שאינן עוברות בתורשה מההורים ולכן מוגדורת מוטציות דה-נובו.

לפיכך, המועד הראשוני שבו ניתן לאבחן את המוטציות בגנים אלה, הוא מהלך ההריון. בדיקות גנטיות זמינות ונפוצות כמו בדיקת אקסום ובדיקת צ'יפ גנטי, המתבצעות במהלך חודשי ההריון הראשונים, מסוגלות לאבחן את רוב הפגיעות בגנים אלה כבר בשלב העוברי, שאז ההורים יוכלו לקבל החלטות קריטיות לגבי ניהול ההריון ובהתאם להמלצת הרופאים.

המחקר בתחום ממשיך להתפתח וכך גם שיטות מתקדמות לתיקון וריפוי גנטי, ואנו תקווה כי נוכל להמשיך ולעדכן בנושא כבר בעתיד הנראה לעין.

אם הילד או הילדה שלך אובחנו עם פגיעה בגנים NLGN3 ו-NLGN4 ולא קיבלתם הסבר ברור על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות במהלך ההריון, ניתן לפנות ולהתייעץ עם אחד מעורכי הדין במשרד, על מנת להעריך את האפשרות להגשת תביעת פיצויים בעילת רשלנות רפואית.

קריאה נוספת: לפי המחקר כ-50% ממקרי האוטיזם נובעים מרקע גנטי מוכר!