מנגנונים משותפים בגנטיקה של האוטיזם

במילים אחרות, האם קיימת נקודה שבה כל המסלולים הגנטיים הללו נפגשים?

המחקר החדש שלפנינו חושף נקודת מפנה דרמטית וחשובה בהבנה של האוטיזם. תוצאות המחקר מוכיחות שקיים צומת ביולוגי כזה.

הגילוי המרעיש הוא שגנים שאנו מכנים בקרים, גנים האחראים על בקרת פעילות גנטית, משפיעים באופן ישיר וממוקד על גנים תקשורתיים, גנים האחראים על התקשורת בין תאי העצב.

הבנה זו היא המפתח למעבר מאבחון כללי לטיפול ממוקד ומותאם אישית לאוטיסטים, ומהווה חיזוק נוסף לעובדה שלפיה חשוב לפנות לבדיקה גנטית לאחר אבחון אוטיזם.

המפה הגנטית של הפרעות נוירו-התפתחותיות

הפרעות נוירו-התפתחותיות הן קבוצה של מצבים המשפיעים על האופן שבו המוח גדל ומתארגן. קבוצה זו כוללת בתוכה את הספקטרום האוטיסטי, עיכוב התפתחותי ולקויות למידה.

עד היום, המגוון הגנטי העצום הקשה על פיתוח טיפולים ממוקדים למצבים אלו. המדע יודע להצביע על מעל 1200 גנים ספציפיים המעורבים בהתפתחות האוטיזם, אך לא על הקשר ביניהם.

המחקר הנוכחי הצליח לראשונה למפות את הנקודות המהותיות הבאות:

• שתי קבוצות תפקודיות: הגנים מתחלקים לרוב לאלו האחראים על התשתיות, כמו כרומטין ובקרת גנים, ולאלו האחראים על התקשורת או התפתחות הסינפסות.
• חפיפה וייחודיות: קיים דמיון רב בין הגנים, אך המחקר חושף הבדלים דקים. למשל, בין גנים שמובילים בעיקר לאוטיזם לבין אלו שמובילים לעיכוב התפתחותי כללי.
• הצורך במיקוד: הקושי המדעי הוביל לחיפוש אחר מסלולים ביולוגיים, מנגנונים משותפים, מצב שבו פגיעות גנטיות שונות גורמות לאותה תוצאה משובשת בתוך התא.

החיפוש אחר צומת המפגש הגנטית

המושג המדעי המנחה כאן הוא התכנסות ביולוגית. החוקרים ביקשו לבדוק האם גנים שונים, הפועלים במנגנוני פעולה שונים, גורמים בסופו של דבר לשינוי דומה בביטוי של גנים אחרים בתא.

המחקר מבחין בין שני סוגי התכנסות:

• התכנסות טרנסקריפטומית: שינויים דומים בביטוי הגנים בתוך התאים.
• התכנסות פנוטיפית: דמיון בביטוי החיצוני, כגון שינויים בהתנהגות או בתגובה לגירויים.

אז מה? מדוע זה כל כך חשוב עבורינו?

מעבר מהתמקדות בגן בודד להבנת המנגנון הכולל מאפשר לזהות מטרות תרופתיות נרחבות יותר, שיכולות לעזור לקבוצות גדולות של ילדים אוטיסטים.

במקום לנסות לתקן מאות גנים שונים שגורמים לאוטיזם, המטרה היא לתקן את הצומת שבו כל הגנים המעורבים נפגשים.

מספריים גנטיים ותאי מוח במעבדה

החוקרים השתמשו בטכנולוגיית CRISPR שהיא מערכת עריכה גנטית מדויקת, כדי לכבות גורמי סיכון להפרעות נוירו-התפתחותיות.

מתוך 29 גנים מוכרים שנבחנו בתחילה, הצליח המחקר לפענח באופן מלא את השפעתם של 23 גנים מרכזיים, שמוכרים כגורמי סיכון מהותיים לאוטיזם.

כדי להבטיח שהתוצאות משקפות את המציאות האנושית, החוקרים השוו את התאים שגידלו במעבדה לתאי מוח עובריים.

הם בחנו שלושה סוגי תאים המדמים שלבים שונים בהתפתחות:

• תאי אב עצביים (iNPCs): תאים צעירים שמהם מתפתח המוח האנושי.
• תאי עצב מעוררים (Glutamatergic): אלו המפעילים של התקשורת העצבית במוח.
• תאי עצב מעכבים (GABAergic): אלו התאים המרגיעים שמווסתים את הפעילות העצבית.

המקומות שבהם הכל מתחבר

הממצא המרכזי של המחקר הוא שלמרות השונות הגנטית בקלט, הפלט התאי הראה דמיון מפתיע. מתברר כי המוח נוטה להתכנס לאותן בעיות ביולוגיות.

המחקר ביצע אבחנה מעניינת, והצביע על ממצא מרתק שלפיו גנים הקשורים בעיקר להתפתחות אוטיזם הראו התכנסות חזקה במיוחד בתאי העצב המעוררים.

לעומת זאת, דווקא הגנים הקשורים לעיכוב התפתחותי נטו להשפיע יותר על תאי העצב המעכבים. זהו הסבר מדעי אפשרי וחשוב לשוני בפרופילים הקליניים של ילדים שונים עם פגיעות גנטיות.

בסינפסות, תחנת הממסר העצבית שמכוונת ומניעה את המוח, זוהתה פגיעה משותפת ביכולת של תאי העצב לתקשר זה עם זה באופן תקין. הגנים הבקרים פגעו ישירות בתפקוד הגנים התקשורתיים.

בכל הנוגע להליך בקרת הכרומטין במוח, זוהתה פגיעה במבנה האורז את ה-DNA, כרומטין, שגרמה לשיבוש בתקשורת הבין-תאית כולה.

בניגוד לציפיות של החוקרים, המחקר מצא כי פגיעה בגנים שגורמים לאוטיזם משפיעה על המיטוכונדריה, שהיא תחנות הכוח של התא.

החוקרים גילו כי לא מדובר רק בחולשה תפקודית של המיטוכונדריה, אלא בשינוי מבני.

נמצאה עלייה בפוטנציאל הממברנה ושינוי באופן שבו המיטוכונדריות מתחברות זו לזו, במיוחד בגן ARID1B המוכר מזה שנים כגורם סיכון לאוטיזם.

ממצא זה מדגים כיצד המפעלים האנרגטיים של התא משנים את צורתם ותפקודם החשמלי בשל פגיעות גנטיות.

בינה מלאכותית בשירות הגנטיקה

בכדי להבין ולנתח את הררי הנתונים שבהם נעשה שימוש במחקר החשוב, החוקרים לא הסתפקו בכלים רגילים, והשתמשו במודל בינה מלאכותית (LNCTP) שאומן על בסיס נתונים עצום של 2.8 מיליון גרעיני תאים מהקליפה הקדם-מצחית של מוח אנושי.

השימוש בנתוני אמת ממוח אנושי אפשר לבינה המלאכותית לא רק לנתח את מה שנבדק, אלא גם לחזות בדיוק רב את ההשפעה של עוד 102 גנים שלא נבדקו פיזית במעבדה.

זהו למעשה כלי רב עוצמה, שאיפשר לנתח נתונים בקנה מידה עצום, ולהפיק ממצאים, אולי לראשונה, שהצביעו על מנגנונים משותפים בתפקודם של גנים שמוגדרים בסיכון גבוה לאוטיזם והפרעות נוירו-גנטיות נוספות.

כדי לוודא שממצאי המחקר נכונים גם ביצורים חיים ולא רק במעבדה, עברו החוקרים למודל ניסויים בדגי זברה.

לאורך השנים נערכו מחקרים רבים באמצעו מודלים של דגי זברה, שכן ידוע שהם חולקים דמיון גנטי רב לבני אדם ומאפשרים לבחון התנהגות מוחית מורכבת.

החוקרים יצרו דגים עם מוטציות גנטיות מקבילות וראו שינויים בערנות ובעיבוד חושי.

פריצת הדרך האמיתית היתה בבדיקת תרופות. התרופות שנבחרו לא היו מקריות והן נחזו על ידי מודל הבינה המלאכותית של החוקרים ככאלו שמסוגלות להפוך את החתימה הגנטית המשובשת שנמצאה בתאים.

תוצאות המחקר הדגימו כיצד במקרים רבים, התרופות הצליחו לשנות לטובה את התנהגות הדגים, ובכך הוכיחו כי נתוני המעבדה דומים ומקבילים לאלה שבחיים עצמם.

המנגנונים המשותפים חשובים לכל אחת ואחד מאיתנו

עבור הורים לילדים אוטיסטים, רופאים ומטפלים, תוצאות המחקר צריכות לשמש כבסיס לתקווה, מבוססת מדע, וסדר בתוך הכאוס הגנטי, שמוכר כגורם מספר 1 לאוטיזם.

תוצאות המחקר צריכות לעניין את כולנו, בין השאר בנקודות הבאות:

• אבחנה מדוייקת יותר של האוטיזם
• נראה כי כבר בעתיד הנראה לעין לא נתייחס עוד לאוטיזם באופן כללי.
• סביר שתהיה הפרדה לשני סוגים אוטיזם עיקריים, אוטיזם מסוג מיטוכונדריאלי או אוטיזם מסוג סינפטי, וזה יהיה צעד גדול בהתפתחות הרפואה המותאמת אישית.
• הגילוי של מנגנונים משותפים בין הגנים החשודים מוביל להבנה שיש פתרונות שיכולים להתאים לקבוצה גדולה של ילדים עם פגיעות גנטיות שונות לחלוטין.
• בסופו של דבר, המחקר גם הציג הוכחת היתכנות לשימוש בתרופות קיימות או חדשות, המכוונות לטיפול ממוקד באותם מנגנונים משותפים במוח ולא בכל גן בנפרד.

מה המחקר עדיין לא מראה?

• הכלים ששימשו את החוקרים אינם כלים אבחוני הזמינים כיום בקליניקה.
• המחקר לא מסביר 100% ממקרי האוטיזם והתמקד במוטציות נדירות.
• הדרך לניסויים קליניים בבני אדם עדיין דורשת זמן, חקיקה וזהירות רבה.

כמו כן, חשוב לנו להדגיש גם את הביקורת על המחקר. ראשית, המחקר התקיים בתנאי מעבדה, וחשוב לזכור כי תאים בצלחת הם מודל מופשט שאינו מחקה את מלוא המורכבות של מוח חי.

מעבר לכך ולגבי השימוש במודל בעלי חיים, הרי שדגי זברה הם אכן כלי מצוין למחקר, אך הם דגים ואינם בני אדם. לבסוף חשוב להדגיש כי לאור ההסתמכות על מודל AI יש צורך לאמת את התחזיות של הבינה המלאכותית על קבוצות גדולות יותר של אנשים.

מנגנון משותף לפגיעות גנטיות מגוונות

הגילוי שמאות גנים שונים מתכנסים למספר קטן של מסלולים פגועים הוא אבן דרך דרמטית בחקר המוח האנושי והאוטיזם בפרט.

המחקר מלמד אותנו שלמרות המורכבות הבלתי נתפסת של הגנטיקה, המוח האנושי נוטה להגיב לשיבושים, המוכרים כגורמי סיכון, בדרכים דומות וצפויות יחסית.

תובנה זו הנה סמן מהותי בדרך לפיתוח טיפולים גנטיים מדויקים ויעילים הרבה יותר.

אנחנו לא רק מבינים היכן נמצאת הפגיעה הגנטית החשודה כגורם לאוטיזם, אלא מתחילים להבין כיצד לאתר ולשפר את התפקוד של אותם צמתים מרכזיים במוח, שבהם ניתן להתערב טיפולית, להבדיל  מטיפול נקודתי בפגיעה גנטית ספציפית.

במילים אחרות, עם עד היום נדרש מחקר ופיתוח לגבי מאות רבות של פגיעות גנטיות שגורמות לאוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות, הרי שתוצאות המחקר מאפשרות לחוקרים להתמקד במחקר ופיתוח באותם מנגנונים משותפים, צמתים מרכזיים, במערכת העצבים שמפעילה את המוח האנושי.

להבנתנו, תוצאות המחקר מעניקות משמעות חדשה ותקווה ממשית למשפחות, הורים וילדים, המתמודדים עם אתגרים גנטיים.

לא ידעת שהאוטיזם קשור לגנטיקה?

לצערנו הרב, ישנם לא מעט מקרים שבהם ההורים כלל אינם יודעים שלאוטיזם יש רקע גנטי מובהק, שאותו ניתן לאבחן באמצעות בדיקות גנטיות פשוטות כבר במהלך ההריון.

אנחנו מייצגים, מזה עשרות שנים, הורים וילדים בתביעות רשלנות רפואית, מקום בו לא ניתן להורים ההסבר על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות במהלך ההריון, על חשיבותן הרבה ויכולות האבחון המוכחות שלהן.

לאחר אבחון ילד עם אוטיזם או הפרעה נוירו-התפתחותית אחרת, חשוב לפנות לייעוץ גנטי ולבצע בדיקה גנטית לילד המאובחן, וטוב מכך - לילד המאובחן ולשני ההורים.

אם הבדיקה תמצא פגיעה גנטית המוכרת כגורם לאוטיזם, ויתברר רק בדיעבד כי הרופא שליווה את מעקב ההריון לא נתן לכם את ההסבר הראוי, כבר בשלבים הראשונים של ההריון, הרי שתוכלו להגיש תביעת פיצויים בסכום עתק.

צוות המשרד עומד לרשותך בכל שאלה ולצורך הערכה מקצועית של המקרה שלך.

קריאה נוספת: מחקר ישראלי שהוכיח עד כמה בדיקת האקסום בהריון חשובה