פענוח הגנטיקה של האוטיזם

הסטנדרט הקליני: המסגרת של ClinGen

כאשר מתגלה שינוי בגן ספציפי כמו SHANK3, CHD8, השאלה הראשונה והבסיסית ביותר היא: האם יש הוכחה מדעית לכך שהגן הזה גורם להפרעות נוירו־התפתחותיות NDD's?

כאן נכנסת לתמונה מסגרת ה-ClinGen, הנחשבת כיום לסטנדרט הקליני החזק והמקיף ביותר בעולם הגנטיקה.

מדובר ביוזמה בינלאומית המקובלת על גנטיקאים רפואיים ומעבדות אבחון, והיא מדרגת את הקשר שבין גן למחלה בסולם קפדני.

ממוחלט (Definitive) וחזק (Strong), דרך בינוני (Moderate) ומוגבל (Limited), ועד שנוי במחלוקת (Disputed) או מופרך (Refuted).

זהו תמיד צעד האבחון הראשון, לוודא שהגן הפגוע שאותר בבדיקה הגנטית של הילד.ה אכן מעורב בהתפתחות המוח.

הקשר לאוטיזם ומדד EAGLE

קשר להפרעה נוירו־התפתחותית אינו מעיד בהכרח על אוטיזם ולשם כך הגנטיקאים נעזרים במדד EAGLE.

מדד זה, בשמו המלא Evaluation of Autism Gene Link Evidence מציע לא פחות מאשר מהפכה.

בעוד ש-ClinGen שואל שאלות רחבות על המוח, מדד EAGLE ממוקד כל כולו לנושא האוטיזם, ולכן נותן מענה מדעי מדוייק לשאלה האם יש ראיות חזקות לכך שהגן הפגוע קשור ספציפית להתפתות אוטיזם?

ההבחנה הזו דרמטית מבחינה קלינית, שכן יתכן שגן מסויים יקבל דירוג "Definitive" ב-ClinGen משום שמרבית החולים בו סובלים ממוגבלות שכלית או עיכוב התפתחותי ניכר, אך יקבל דירוג בינוני בלבד במדד EAGLE, משום שלמאובחנים הללו אין אבחנת אוטיזם ברורה.

לכן, כאשר המטרה היא להבין את הקשר הסיבתי של פגיעה גנטית הגורמת לאוטיזם של הילד.ה, הרי שמדד EAGLE הוא הכלי המדויק והרלוונטי ביותר שמשמש את הגנטיקאים.

מה קורה כשיש מחיקה או הכפלה CNV?

במקרים כאלה המגרש הגנטי משתנה לחלוטין, כאשר לא מדובר בווריאנט נקודתי בגן, אלא במחיקה או הכפלה כרומוזומלית (CNV).

במקרים אלה, מדד EAGLE מאבד ממרכזיותו, ומערכת שאלות חדשה עולה על הפרק. האם ה-CNV הזה פתוגני, קרי גורם מחלה? האם הוא כולל גנים רגישי-מינון? והאם הוא תועד גם באוכלוסייה בריאה לחלוטין?

במצבים אלו, הגנטיקאים ומעבדות האבחון נשענים לרוב על קריטריוני הפענוח של ACMG/ClinGen CNV Interpretation Guidelines.

הנחיות אלו מסווגות את השינוי הכרומוזומלי לרמות של Pathogenic (פתוגני), Likely Pathogenic, דרך VUS שמשמעותו הקלינית אינה ברורה, ועד Benign שפיר.

זהו הסטנדרט המקובל, גם בישראל אגב, לבדיקת מבנה הכרומוזומים.

פירמידת האבחון: איך זה נראה בקליניקה?

נשמע מבלבל ולא ממש ברור אבל כאשר גנטיקאי קליני מקבל לידיו ממצא גנטי נדיר של ילד אוטיסט, תהליך העבודה בפועל בנוי כפירמידה בעלת ארבעה שלבים:

שלב הפתוגניות: האם הווריאנט או ה-CNV גורמים לנזק ביולוגי? שאז הבדיקה מתבצעת באמצעות קריטריוני ClinGen ו-ACMG.

קשר למחלה נוירו־התפתחותית (NDD): האם הגן בכלל קשור למוח? אז הבדיקה דרך ClinGen Gene-Disease Validity.

קשר ספציפי לאוטיזם: עד כמה הפנוטיפ או הביטוי הקליני מתאים לאוטיזם? שאז הבדיקה מבוססת על מדד EAGLE.

שכיחות ומקרי עבר: כמה ילדים נוספים עם אוטיזם דווחו עם אותו גן או CNV ברחבי העולם? במקרים אלה הגנטיקאים משתמשים במאגרי SFARI Gene ו-SFARI CNV ככלי משלים.

השורה התחתונה עבור סקירות גנטיות מעמיקות ואחראיות, אין קיצורי דרך והגנטיקאים נדרשים לפענוח מדוייק, לפי מדדים בינלאומיים מוסכמים ומוכרים.

ההערכה הנכונה ביותר כיום אינה נשענת על ציון בודד, אלא על סינתזה של מספר כלים כאמור.

השילוב העוצמתי שבין הסטנדרט הקליני של ClinGen, הדיוק האוטיסטי של EAGLE, מאגרי השכיחות של SFARI CNV, ובחינה מדוקדקת של ספרות המקרים המקורית.

כל אחד מהכלים הללו עונה על שאלה אקוטית אחרת: פתוגניות, נוירו־התפתחות, אוטיזם ושכיחות, וביחד, הם מרכיבים את התמונה המלאה ביותר שהמדע יודע להציע כיום להורים במהלך ההריון, לרופאים ולגנטיקאים.

קריאה נוספת: מבחן המטופל הסביר