פגיעה במבנה של כרומוזום 4
כרומוזום 4 של בני האדם מכיל כ-1600 גנים ואורכו כ-190 מיליון בסיסי DNA, כאשר הוא מהווה 6%-6.5% מכלל ה-DNA שלנו.
חלק מהגנים על הכרומוזום אחראיים על תהליכים ביוכימיים והתפתחותיים חשובים בגוף ולכן הפרעות ושינויים מבניים של הכרומוזום עלולים לגרום למחלות ולתסמונות גנטיות מורכבות ביותר.
לאורך השנים האחרונות נערכו מספר מחקרים מקיפים אודות פגיעות ושינויים במבנהו של כרומוזום 4, כאשר נכון למועד כתיבת שורות אלו מוכרים לרופאים עשרות מוטציות גנטיות ושינויים מבניים משמעותיים על גבי הכרומוזום.
בסקירה המפורטת שלפניך מסביר עורך הדין עופר סולר, בשיתוף עם מומחה רפואי בתחום הגנטיקה, אודות המבנה המורכב של הכרומוזום, שינויים מבניים נפוצים יותר ופחות ועל מספר מייצג של תסמונות גנטיות הנגרמות בשל פגיעה ושינוי במבנה של הכרומוזום - במיוחד כאלה שניתן וראוי לאבחן באמצעות בדיקות גנטיות זמינות, בשלב העוברי ולפני הלידה.
נדגיש כבר בתחילת הדברים כי בכל מקרה של אבחון פוסט לידתי, של ילד או ילדה הלוקים במוטציה על גבי כרומוזום 4, חשוב לפנות לקבלת ייעוץ משפטי אישי באמצעות עורך דין מומחה בתחום הרשלנות הרפואית.
מה אפשר למצוא על כרומוזום 4?
בין השאר נמצא על הכרומוזום גם הגן שאחראי לצבע שיער ג'ינג'י, כך לפחות עבור חלק ניכר מהג'ינג'ים שמסתובבים סביבנו.
אחד הגנים הידועים, בעיקר לשמצה, על גבי כרומוזום 4 הוא גן בשם HTT שמקודד לחלבון בשם הנטינגטין. מוטציות בגן זה אחראיות על מחלת הנטינגטון, שפוגעת ב-3 עד 7 אנשים מתוך 100,000 איש.
המחלה נובעת משינוי במספר החזרות של רצף הדנ"א CAG בגן HTT, כאשר כל אות ברצף CAG מייצגת בסיס DNA אחר. איזורים בגנום וגנים מסויימים מכילים שוני במספר חזרות של רצפי דנ"א מסויימים, כאשר לכל אדם יש מספר חזרות הייחודי לו.
במקרים רבים, אין לשוני במספר החזרות משמעות קלינית ומדובר בסך הכל במעין תעודת זהות של כל אדם. מנצלים את השוני הזה במספר החזרות בבדיקות גנטיות משפחתיות, וכן ברפואה פורנזית על מנת לזהות את מוצא החומר הגנטי בזירות פשע.
ואם נחזור לדיון בנושא מחלת הנטינגטון, הרי שבגן תקין הרצף CAG חוזר על עצמו בין 10-35 פעמים (זה נראה ממש כך: CAGCAGCAG) כאשר במחלת הנטינגטון הרצף חוזר על עצמו למעלה מ-36 פעמים.
מספר גבוה זה של חזרות גורם להיווצרות של חלבון ארוך מהרצוי, שנחתך לחתיכות הרעילות לתא ופוגעות בתאי העצב במוח.
אדם עם 27-35 חזרות שלא חולה בעצמו במחלה, עשוי בכל זאת להוריש את המחלה לצאצא שלו, שכן מספר החזרות עלול לגדול בדור הבא ולעבור את הסף של 36 חזרות.
המחלה מופיעה בדרך כלל בשנות ה-30 או ה-40 לחיים והיא חשוכת מרפא. היא גורמת לתסמינים נוירולוגיים שונים שמתקדמים ומתדרדרים עם הזמן.
לאורך השנים התגלו מוטציות שונות של כרומוזום 4 שאחראיות להפרעות במבנה הגוף ומנגנוני היצירה התקינים של עצם וסחוס. כך לדוגמא, מוטציות בגנים EVC1 או EVC2 גורמות לתסמונת אליס ון-קרפלד, שגורמת לגמדות. התסמונת מורשת בצורה רצסיבית, כלומר על 2 ההורים להיות נשאים של הגן הפגום ולרוב הם לא סובלים מתסמינים.
מוטציות בגן FGFR3 יכולה לגרום למצבים בשם היפוכונדרופלזיה ואכונדרופלזיה, בהם יש פגם בהפיכה של סחוס לעצם. גם שתי תסמונות אלה גורמות לגמדות, כאשר היפוכונדרופלזיה היא לרוב מצב פחות חמור.
דוגמה נוספת היא תסמונת וולפרם. מדובר בתסמונת רב-מערכתית, המתאפיינת ברמות סוכר גבוהות בדם ובאובדן ראייה הנגרם מניוון עצבי. סוכרת מסוג 1 ("סוכרת נעורים") היא לרוב התסמין הראשון שמופיע כחלק ממנה.
רבים מהלוקים בתסמונת וולפרם סובלים מפעילות בלתי תקינה של בלוטת ההיפופיזה, שאחראית על אחד הממשקים ההורמונליים החשובים בגוף. כתוצאה מפגיעה בבלוטה, נושאי התסמונת עשויים לסבול מתפלת השתן (Diabetic insipidus), שמתאפיינת בהשתנה מרובה וגורמת לצמא מסביב לשעון.
חוסר תפקוד של ההיפופיזה יכול גם לגרום למחסור בטוסטסטרון בגברים ואי לכך לבעיות בגדילה ובהתפתחות המינית.
רבים מהלוקים בתסמונת יסבלו מאובדן שמיעה, בעיות בדרכי השתן ותסמינים נוירולוגיים ופסיכיאטריים. בלמעלה מ-90% מהמקרים, התסמונת נגרמת ממוטציות בגן WFS1 בכרומוזום 4, ומועברת בתורשה בצורה רצסיבית.
שינויים מבניים שעלולים לגרום לאוטיזם
במקרים מדווחים רבים מוטציות טרנסלוקציה שהיא למעשה מעבר של מקטע DNA מכרומוזום אחד לאחר, מוטציות חסר שהיא למעשה מחיקה [Deletion] של מקטע DNA ומוטציות הכפלה שהיא למעשה הכפלה של מקטע DNA בכרומוזום 4 גורמות להפרעות על הספקטרום האוטיסטי.
לאורך השנים נערכו אין ספור מחקרים אודות השינויים הגנטיים שעלולים לגרום לתופעות של אוטיזם. בשנת 1943 פרסם המדען היהודי האמריקאי-אוקראיני ליאו קנר עבודה על 11 ילדים בעלי מאפיינים משותפים של התנהגות חריגה, רצון להיות לבד והפרעה בתקשורת.
כבר אז הוא תיאר את התופעה כ"אוטיזם מוקדם בילדים" (early infantile autism), תסמונת שלימים כונתה הספקטרום האוטיסטי ASD או בקיצור אוטיזם.
כיום אוטיזם מאובחן על סמך תסמינים של התנהגות חריגה בילד. הקריטריונים לאבחון מתמקדים בחוסר תפקוד ראוי בתקשורת ובאינטראקציה חברתית וכן בדפוסים חוזרים בהתנהגות, תחומי עניין ופעילות.
במקרים רבים אוטיזם מופיע בצירוף של תחלואות נלוות, המתבטאות בין השאר במגוון הפרעות נפשיות מורכבות כגון חרדה, תסמינים נוירולוגיים כגון אפילפסיה ותסמינים גופניים נוספים כגון בעיות במערכת העיכול.
רבות נחקר על המנגנונים הגורמים להתפתחות אוטיזם, וכיום די ברור שמדובר בתסמונת עם בסיס גנטי המשולבת בהשפעות סביבתיות. הגנטיקה של אוטיזם מתאפיינת במקרים רבים במוטציות חסר או הכפלה של מקטעים גנומיים, אשר יכולות להיות דה-נובו (כלומר מוטציות חדשות) או כאלה המורשות מדור לדור.
כרומוזום 4 מכיל ספקטרום רחב של מוטציות שיכולות לגרום לתופעות של אוטיזם, כאשר את רובן המכריע ניתן לאבחן בבדיקות גנטיות כבר בשלב העוברי.
חשוב לזכור כי במקרים מסויימים אוטיזם יכול להיות רק אחד מהתסמינים של תסמונת רחבה יותר. כך לדוגמא, מוטציות חסר מסויימות באיזור 4p16.3 גורמות לתסמונת Wolf–Hirschhorn.
התסמונת גורמת לתופעות של עיכוב התפתחותי ושכלי ולגדילה איטית ויכולה להתבטא גם בהופעת פרכוסים ובחולשת שרירים. המאפיין הבולט ביותר של ילדים עם תסמונת וולף הירשהורן הוא מפנה פנים טיפוסי הכולל גשר אף רחב ומצח גבוה, עיניים מרוחקות זו מזו ומאפיינים ייחודיים נוספים.
התסמונת יכולה להתבטא גם בתופעות על הספקטרום האוטיסטי או בתסמינים המזכירים אוטיזם. השכיחות של התסמונת היא 1 ל-20,000-50,000 לידות, כאשר בכ-90% מהמקרים מדובר בתסמונת לא מורשת - מוטציה דה-נובו.
ביתר המקרים, התסמונת יכולה להיות מורשת בשל טרנסלוקציה מאוזנת (balanced translocation) באותו איזור כרומוזומלי של אחד ההורים. במצב זה ההורה נושא איזור לא יציב גנומית, אך המוטציה נוצרת רק בצאצא ולכן ההורה עצמו הוא א-תסמיני ואינו מודע לבעיה הגנטית שלו.
איזורים גנומיים רבים הכוללים מוטציות חסר, מוטציות הכפלה וטרנסלוקציה, נמצאו באסוציאציה עם אוטיזם. כל כרומוזום, ביניהם כרומוזום 4, מכילים זרוע קצרה (מסומנת באות p) וזרוע ארוכה (מסומנת באות q) ואותן מוטציות עשויות להופיע במקומות שונים לאורך אותן זרועות.
למשל, מוטציית חסר באיזורים 4p13-12 עשוייה לגרום לאוטיזם, כמו גם מוטציית חסר באיזור 4q13.3, שעלולה לגרום לתסמינים נוספים כמו עיכוב התפתחותי פסיכומוטורי ובעיות תקשורת.
פגיעות גנטיות ותסמונות מוכרות בשל פגיעה בכרומוזום 4
לפניך רשימה של מוטציות גנטיות ותסמונות מוכרות הנובעות בשל שינויים מבניים בכרומוזום:
- אכונדרופלזיה - מחלת שלד תורשתית הגורמת לגמדות
- מחלת כליות פוליציסטית - מחלה כלייתית נפוצה המתאפיינת בריבוי ציסטות בכליות
- סרטן שלפוחית השתן - בעל רקע גנטי
- Crouzonodermoskeletal syndrome
- לוקמיה לימפוציטית כרונית - CLL סוג שכיח של סרטן הדם
- קללת אונדין - תסמונת דום נשימה בשינה
- תסמונת אליס-ואן קרוולד - סינדרום גנטי נדיר הגורם לפגיעה בשלד
- Facioscapulohumeral muscular dystrophy - מחלת ניוון שרירים נדירה
- Fibrodysplasia ossificans progressiva - תסמונת FOP
- Haemophilia C - המופיליה C או חסר חמור בפקטור 11
- תסמונת המוליטית-אורמית - קבוצה של הפרעות דם המאופיינות בכמות כדוריות דם אדומות נמוכה
- Hereditary benign intraepithelial dyskeratosis - דיסקרטוזיס תורשתי
- מחלת הירשפרונג - בעיה התפתחותית במערכת העצבים Congenital Aganglionic Megacolon
- Hypochondroplasia - היפוכונדרופלזיה הנה תסמונת הגורמת לגמדות
- Methylmalonic acidemia - חמצת מתילמלונית
- Mucopolysaccharidosis type I - קבוצת מחלות המאופיינות באגירה ליזוזומלית של מוקופוליסכרידים
- Muenke syndrome - תסמונת נדירה הפוגעת בעצמות הגולגולת
- Nonsyndromic deafness - חירשות גנטית
- מחלת פרקינסון - מחלה ניוונית חשוכת מרפא של מערכת העצבים
- Romano–Ward syndrome - תסמונת רומנו וורד
- Tetrahydrobiopterin deficiency - תסמונת הגורמת לחסר באנזים הגורם להיפר פנילאלנינמיה
- Thanatophoric dysplasia - צורה ממיתה של מחלת שלד נדירה
כאשר ישנן עוד כמה פגיעות מוכרות בכרומוזום 4 שהנן נדירות ביותר וללא מקרים מדווחים בישראל.
אבחון מוקדם בבדיקות גנטיות בהריון
באמצעות בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר לצ'יפ גנטי, כבר בשלבים הראשוניים של ההריון, ניתן לאבחן מאות רבות של מוטציות גנטיות בכלל ובין השאר גם פגיעות אפשריות בכרומוזום 4, ומכאן החשיבות הרבה שבמתן הסבר מפורט על חשיבותה של בדיקת הצ'יפ הגנטי לכל אשה בהריון.
רופא הנשים שמלווה את מעקב ההריון של כל אשה, בכל גיל וללא יוצא מן הכלל, חייב להסביר על האפשרות לאבחן מאות מוטציות גנטיות כאמור באמצעות בדיקת הצ'יפ הגנטי. הכל על מנת לאפשר להורים לעתיד לקבל החלטה מושכלת לגבי ניהול ההריון ובכדי למנוע, במידת האפשר, לידה של ילד או ילדה עם שינויים כרומוזומליים בכלל ובכל הנוגע לשינויים המתאורים בכרומוזום 4 בפרט.
אי מסירת המידע החשוב לגבי הבדיקות הגנטיות הזמינות במהלך ההריון, במקרה של אבחון פוסט לידתי של פגיעה בכרומוזום 4, עשוי להוביל לכך שלהורים תקום הזכות להגשת תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית חמורה.
מתי כדאי לפנות לעורך דין?
לאורך השנים האחרונות טיפל משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית במאות מקרים של רשלנות רפואית על רקע אי-אבחון פגיעות גנטיות בהריון ובמילים אחרות, מקרים שבהם אובחנו ילדים בגילאים צעירים כמי שסובלים מפגיעות גנטיות שניתן וצריך היה לאבחן כבר בתחילת ההריון.
אם הילד או הילדה שלך אובחנ/ה רק לאחר הלידה עם פגיעה במבנה של כרומוזום 4 ולא ידעת, כבר בתחילתו של ההריון שניתן לעבור בדיקות גנטיות אבחנתיות שהיו עשויות לאבחן את הפגיעה הכרומוזומלית, הרי שסביר שגם לך עומדת הזכות המלאה להגיש תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית.
על מנת לבחון את המקרה המשפחתי שלך, חשוב לפנות ולהתייעץ באופן אישי עם עורך דין מנוסה בתחום, שאז ניתן יהיה להעריך את המקרה ולקבוע האם קיימת עילה לתביעה כאמור. עורכי הדין שלנו עומדים לרשותך בכל שאלה נוספת בנושא.
תשובות לשאלות שלכם
לפניך מגוון תשובות מפורטות שניתנו על ידי עורכי הדין שלנו, בשאלות [אנונימיות] שהופנו אלינו על ידי הורים שפנו לברר מקרים פרטיים שלהם.
התשובות עשויות לעניין גם אותך, אך בכל מקרה ועל מנת להעריך אפשרות להגשת תביעה בעילת רשלנות רפואית, מומלץ לפנות להתייעצות אישית עם עורך דין, שכן יש לבדוק כל מקרה לגופו ולפי נסיבותיו.
לפני 4 שנים נולד הבן שלנו אחרי הריון תקין בו כל הבדיקות היו תקינות. בגיל שנה וחצי הגננת המליצה לנו לגשת לבדיקות כי חשבה שהוא מעוכב התפתחותית, לאחר ייעוץ גנטי התברר שיש לו חסר בכרומוזום 4 בזרוע הארוכה 4q13.3, הוא מאובחן עם אוטיזם ומגבלה שכלית התפתחותית קלה. האם ניתן היה לגלות את הבעיה בהריון למרות שהייתי רק בת 27 ולא מוכרות בעיות גנטיות במשפחה?
כן.
חסר (מחיקה) של מידע גנטי על פני הזרוע הארוכה של כרומוזום 4 4q13.3 microdeletion בעובר הנו מצב שעלול להתרחש בכל הריון ללא יוצא מן הכלל, גם הריון תקין וגם אצל נשים צעירות.
מן המחקרים האחרונים שהתפרסמו בעולם עולה כי למעשה שיעור השינויים הכרומוזומליים והמוטציות הגנטיות אצל עוברים של נשים צעירות אינו נמוך יותר מאשר בהריונות של נשים הרות מעל גיל 35.
מרבית המוטציות הנן חדשות de novo אצל העובר ולא מגיעות מההורים ולכן גם רקע משפחתי ללא מחלות גנטיות לא מבטיח שהמוטציה לא תופיע בעובר.
את השינוי הגנטי ניתן לאתר בעובר כבר בהריון באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי CMA הנעשית על מי השפיר, בשל האפשרות שמוטציה זו תופיע אצל העובר גם ללא רקע משפחתי וגם בהריון תקין חובה על רופא הנשים שמבצע את מעקב ההריון להסביר לאישה על האפשרות לבצע בדיקת מי שפיר הכוללת צ'יפ גנטי בכל הריון.
אם הסבר כזה לא ניתן ולא תועד ונולד ילד עם מוטציה גנטית דוגמת 4q13.3 סביר להניח שיש עילה לתביעת רשלנות רפואית.
בהריון השלישי בגיל 33 הרופא בקופת חולים כללית לא דיבר איתי כלל על בדיקת מי שפיר או על בדיקת NIPT ניפט. בגיל שנתיים אבחנו את הבת שלי עם תסמונת וולף הירשהורן. הבנתי שאפשר לאבחן את הבעיה הזו כבר בהריון אפילו בבדיקת ניפט ואני לא מבינה למה לא נאמר על כך דבר, מה דעתכם?
תסמונת וולף הירשהורן Wolf–Hirschhorn syndrome נגרמת בשל חסר בכרומוזום 4 באזור 4p16.3, המוטציה הנה מוטציית חסר כלומר היא נגרמת בשל מחיקה של חלק מהחומר הגנטי בזרוע הקצרה של כרומוזום 4 והיא מוכרת גם בשם 4p syndrome או 4p del.
מאפייני התסמונת כוללים תווי פנים אופייניים, עיכוב התפתחותי ובעיות גדילה.
את התסמונת ניתן לגלות בבדיקת צ'יפ גנטי במי שפיר ובשנים האחרונות בחלק מהמקרים ניתן אף לגלות אותה בבדיקת NIPT המתבצעת על ידי בדיקת דם לאם בזמן ההריון לגילוי DNA עוברי חופשי בדם האם.
התסמונת עלולה להתפתח בעובר גם אצל נשים צעירות ובוודאי שהיה מקום להסביר לך בהריון על האפשרות לבצע בדיקת מי שפיר הכוללת צ'יפ גנטי וכן בדיקת, NIPT בדיקות שיכלו לאתר את הבעיה בעוברית טרם הלידה ולאפשר לכם לקבל החלטה כיצד לנהוג.
אם רופא הנשים שליווה את ההריון שלך בקופת החולים לא הסביר על החשיבות הרבה ששבדיקת מי שפיר ולא הסביר על האפשרות לעבור בדיקת NIPT, הגם שהבדיקה הנה במימון פרטי, ובשל העובדה שהילדה אובחנה עם תסמונת גנטית - סביר בהחלט שיש לך עילה לתביעת פיצויים.
לפני 4 שנים נולד לנו בן עם עיכוב התפתחותי שהתברר שנובע מבעיה גנטית בכרומוזום 4 שנקראת 4q21. הוא אובחן על הספקטרום האוטיסטי. אשתי עשתה את כל הבדיקות ששלחו אותה בהריון כולל סקירה פרטית ולא נאמר לנו דבר. איך יתכן שאפילו בסקירות לא גילו את הבעיה בהריון?
שינוי גנטי בעובר ובילוד מסוג 4q21 deletion נגרם בשל מחיקה של חלק מהחומר הגנטי בזרוע הארוכה של כרומוזום 4 כאשר שינוי זה עלול להתבטא במגוון דרכים, תלוי אילו גנים נפגעו. אוטיזם הנו אכן תופעה מוכרת בסוג מוטציה גנטית זו.
בחלק מהמקרים המוטציה גורמת גם למומים מבנים בעובר כמו מומי לב, מומי כליה ועוד ואז בסקירה ניתן לגלות את המום וממליצים על יעוץ גנטי ובדיקת מי שפיר אולם יש מקרים בהם המוטציה 4q21 לא גורמת למומים פיזיים ואז סקירת מערכות, גם מדוקדקת, לא תאתר את הבעיה בעובר.
יודגש כי בכל מקרה ניתן היה להגיע ללא כל קושי לאבחנה של הבעיה הגנטית של בנכם באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי בהריון על מי שפיר וגם אם כל ההריון היה תקין חובה עדיין היתה על הרופא שביצע את מעקב ההריון להסביר לאשתך על קיום הבדיקה וחשיבותה.
אם לא ניתן בהריון הסבר על בדיקת צ'יפ גנטי הרי שיש עילה לתביעת רשלנות רפואית בשל אי אבחון השינוי הגנטי 4q21 בהריון, אולם יש לשים לב כי ניתן להגיש תביעה כזו רק עד גיל 7 של הילד ולכן מומלץ לפנות אל עורך דין מנוסה בתחום סמוך לאחר קבלת האבחנה הגנטית.
עוד בנושא: שינויים במבנה של כרומוזום 8
