מחיקה מזערית בזרוע הארוכה 3q29 של כרומוזום 3
עיכוב התפתחותי, אוטיזם, קשיי האכלה והפרעות פסיכיאטריות, אלו הם רק חלק מהתסמינים שמאפיינים את התסמונת הנדירה בה נמחק מקטע זעיר על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום 3.
תסמונת 3q29 התגלתה לראשונה באמצעות שימוש בטכנולוגיית השבב הגנטי וברוב המקרים המדובר על מוטציה טריה De novo, כזו שאינה עוברת בתורשה מההורים.
המוטציה הגנטית גורמת למגוון רחב של הסתמנויות, כאשר 90% מהלוקים במוטציה יסבלו מפיגור שכלי ברמה קלה עד בינונית, 30% יסבלו מתופעות על הספקטרום האוטיסטי וכ-16% יסבלו מהפרעות נפשיות קשות.
נכון למועד כתיבת שורות אלו עדיין לא ברור לחלוטין אילו מבין 20 הגנים שנמצאים באזור החסר 29 על הזרוע הארוכה של כרומוזום 3, אחראיים לסימני המחלה למרות שעד היום זוהו 3 גנים שהנם החשודים העיקריים: PAK2, DLG1 ו-FBXO14.
בכל מקרה חשוב לאבחן את התסמונת בשלב העוברי, כבר בשלבים הראשוניים של ההריון, באמצעות בדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי, וכך לאפשר להורים לקבל החלטה מושכלת לגבי ניהול ההריון ומתוך מודעות מלאה להשפעות האפשריות של המחיקה ב-3q29.
בסקירה שלפניך נסביר בהרחבה על המשמעות של חסר מזערי באזור 29 של הזרוע הארוכה של כרומוזום 3, על האפשרויות והחשיבות שבאבחון מוקדם ועל מקרים מצערים שבהם האבחון נעשה רק לאחר הלידה, בשל רשלנות רפואית במסגרת מעקב ההריון.
הגנטיקה של המוטציה בכרומוזום 3
בסיסי דנ״א מסודרים על גבי 23 זוגות כרומוזומים. הכרומוזומים הם מבנים מסודרים בתוך התא שמאפשרים את המשכיות החומר הגנטי ואת העברתו מהורה לילד, כאשר כל הורה מעניק עותק אחד מכל זוג כרומוזומים.
מספור הכרומוזומים וריצוף החומר הגנטי מאפשר לגנטיקאים לאתר פגיעות כרומוזומליות מזעריות שגורמות לתסמונות שונות, חלקן נדירות ביותר. תסמונת המחיקה של 3q29, שכוללת מחיקה של קצת יותר מ-1.6 מיליון אותיות ״בלבד״ היא אחת מהן.
כאשר מדברים על 3 מיליארד אותיות שמרכיבות את ה-DNA האנושי, ניתן לחשוב כי מיליון וחצי אותיות הן לא יותר מפסיק בודד.
המידע שנמצא על גבי האותיות הוא גדול בהרבה ממה שאנחנו משערים וגם ממה שעולם הרפואה מבין נכון להיום. על גבי אותן אותיות שבאזור 29 על הזרוע הארוכה של כרומוזום 3 נמצאים למעלה מ-20 אלף גנים שונים, אשר לכל אחד השפעה שונה וחשיבות אחרת.
לא תמיד אנחנו יודעים כיצד אובדן או מחיקה ואפילו חלקית של גן אחד עשוי להשפיע, או למה הוא משפיע כמו שמתגלה רק במהלך החיים.
מחיקה אחת - ריבוי הסתמנויות
בדומה לתסמונות כרומוזומליות אחרות, גם מחיקה של כרומוזום 3 במיקום שמקודד כ-3q29 גורמת למגוון רחב של הסתמנויות רפואיות.
ההסתמנות השכיחה ביותר היא פגיעה ביכולת האינטלקטואלית, שמתבטאת כמוגבלות שכלית קלה עד בינונית, לצד תווי פנים אופייניים הכוללים פנים קטנות, ארוכות ומוארכות עם אוזניים גדולות ומסובבות.
כיוון שעד למועד כתיבת שורות אלו תועדו רק עשרות מקרים בודדים של מחיקת 3q29 ברחבי העולם, קשה לאפיין בוודאות את ההסתמנויות או לקבוע מי מהן מהווה סממן מובהק של התסמונת. אולם ככלל ניתן להצביע על כך שסביר שילדים עם מחיקת 3q29 סובלים מפיגור שכלי, אוטיזם, הפרעות נפשיות, מומי לב ושינויים דיסמורפים קלים.
חלק מהמקרים תועדו גם עם מומים מולדים שמערבים איברים שונים כמו הלב או הכליה. לילדים אלו יש שכיחות גבוהה יותר גם של הפרעות בעיכול, מקשיי האכלה ועד ריפלוקס ושטי שבו האוכל עולה חזרה למעלה וגורם לצרבות.
חשוב לדעת שככל הנראה ועל פי מה שאנחנו יודעים היום, בחלק גדול של המקרים, מחיקה מזערית במיקום 3q29 מתרחשת מעצמה רק לאחר ההפריה או בשלבי ההריון הראשוניים. כלומר, יתכן בהחלט שהפגיעה תופיע בעובר שהוריו בריאים ובמשפחה אין פגיעות גנטיות ידועות.
למרות זאת, מחקרים הוכיחו כי בבדיקות גנטיות של ההורים לאחר אבחון ילד/ה עם חסר ב-3q29, נמצא כי ברוב המקרים אחד ההורים לפחות לוקה בסימנים חלקיים של ההפרעה הכרומוזומלית.
לא נמצא גן יחיד שמסביר את התסמונת
באזור של אותם 1.6 מיליון בסיסים שנמחקים מצויים למעלה מ-20 גנים שונים. בתוך אותה רשימה של גנים מצויים כמה גנים שמוכרים לעולם הרפואה כבעלי קשר למוגבלות שכלית, עיכוב התפתחותי והפרעות נפשיות, ביניהם FBXO14, PAK2 ו-DLG1.
מחקר אמריקאי שהתפרסם ב-2010 בעיתון האמריקאי לגנטיקה רפואית (American Journal of Medical Genetics) הצביע על כך ששניים מתוך 3 הגנים הנ"ל [DLG1, PAK2] קשורים גם להתפתחות של הפרעות פסיכיאטריות שונות כמו סכיזופרניה, לכן נראה כי הגנים הללו מעורבים בתהליכי האיתות וההעברה העצבית במוח ומחיקה שלהם פוגעת בתהליכים מורכבים אלו.
אך בדומה למקרים רבים אחרים של תסמונות כרומוזומליות, קשר משוער אינו בהכרח מסביר את כל התסמונת.
מדוע מיקרו-מחיקה דווקא של אזור 29 על גבי הזרוע הארוכה של כרומוזום 3 מובילה לתסמונת זו? למה קיים הבדל כה משמעותי בביטוי של התסמינים הנוספים בין המקרים השונים שתועדו עד היום? אלו נותרו שאלות לא פתורות נכון למועד כתיבת סקירה זאת.
אבחון מוקדם של חסר מזערי 3q29: לפני הלידה!
כפי שציינו כבר בתחילת הדברים, האבחנה של מחיקת 3q29, בין אם כבר בתחילת ההריון ובמקרים מצערים רק לאחר הלידה, נסמכת על בדיקה גנטית שמאתרת שינויים קטנים בדנ״א כמו בדיקת הצ׳יפ הגנטי (CMA או CGH).
בדיקת שבב גנטי מאפשרת לאתר שינויים קטנים במידע הגנטי, ממש כמו במקרה של השינויי המזערי באזור 29 של הזרוע הארוכה בכרומוזום 3. כך הלכה למעשה, זוהתה המוטציה הנדירה כבר לפני שנים רבות.
כל רופא נשים בכל הריון ללא יוצא מן הכלל, חייב להסביר להורים על המשמעויות הקריטיות של הבדיקות הגנטיות הזמינות במסגרת מעקב ההריון, ובכלל זאת עליו להסביר לפרטים את החשיבות שבביצוע בדיקת סיסי שליה / דיקור מי שפיר לצ'יפ גנטי.
ההורים חייבים לדעת כי הבדיקות הללו מסוגלות לאבחן מוטציות גנטיות מהותיות ב-1 מכל כמ-100 הריונות שגרתיים לחלוטין. הריונות של נשים צעירות ובריאות, ללא רקע גנטי משפחתי וללא סימנים בעיתיים במסגרת בדיקות מעקב ההריון השגרתיות.
במילים אחרות, 1% מכלל ההריונות יסתיימו, בכל מקרה, בלידת ילד עם מוטציה גנטית משמעותית, שאותה ניתן לאבחן בבדיקות גנטיות שגרתיות. אבחון המוטציה בשלב העוברי יאפשר להורים לקבל החלטות ראויות לגבי ניהול ההריון, כאשר הם מודעים להשלכות האפשריות של המוטציה הגנטית שהתגלתה בבדיקת ה-CMA.
כמה מבין ההורים לעתיד יבחרו לוותר על הבדיקות? את התשובה לשאלה הזאת נשאיר לך ולכל הורה, בהתאם לצו מצפונו, בכל הריון מעכשיו והלאה.
לנו חשוב להדגיש בעיקר את היקף האחריות של רופא הנשים שמלווה נשים לאורך הריונן. האחריות ליידע, להסביר ולפרט לגבי האפשרויות שעומדות בפני ההורים. אחריות שמופרת שוב ושוב בשל רשלנות רפואית חמורה, שנובעת בין השאר מתפיסה מיושנת, הנחיות מיושנות וחסרות אחריות של משרד הבריאות והרבה חוסר מקצועיות.
על מנת להכניס את המספרים לפרופורציות, נביא כדוגמא את העובדה ש-1 מכל 7 ילדים אוטיסטים לוקה במוטציה גנטית שאותה ניתן לאבחן כבר בתחילת ההריון באמצעות בדיקת שבב הגנטי. משרדנו מטפל במעל 100 מקרים של תביעות פיצויים בקנה מידה אדיר, שהוגשו בשל העובדה הפשוטה והמצערת, שנשים רבות כלל לא שמעו מרופא הנשים שלהן הסבר, ולו הקצר ביותר, לגבי האפשרויות שעמדו לרשותן לצורך אבחון גנטי במסגרת מעקב ההריון.
מהנתונים שבידינו עולה כי למעלה מ-35% מכלל ההורים לילדים שאובחנו על הרצף האוטיסיטי עם רקע גנטי [שהוכח בבדיקת שבב גנטי רק לאחר הלידה] לא שמעו מהרופא בזמן ההריון על האפשרות לעבור את הבדיקות הגנטיות שהיו עשויות אבחן בדיוק ניכר את המוטציה הגנטית שבה לוקה הילד/ה.
הרופא שלא מספר להורים על האפשרות לעבור דגימת מי שפיר לצ'יפ גנטי למעשה שולל מההורים זכות בסיסית ביותר ולמעשה גוזר עליהם גזרה בלתי הפיכה, כזו שבוודאות גבוהה תשנה את מהלך חייהם בצורה קיצונית ומשמעותית ביותר, כמו לדוגמא במקרה של אבחון מחיקה מזערית ב-3q29 רק לאחר הלידה.
אין זה משנה מה היא הסיבה שהרופא לא הסביר להורים את הדברים. אם הוא לא מסביר הוא טועה, מטעה ומתרשל במילוי תפקידו.
אבחון פוסט לידתי: רשלנות רפואית!
נסביר את הדברים בצורה פשוטה: הורים שגילו רק לאחר הלידה כי הילד/ה לוקה בחסר של 3q29 ולא שמעו במהלך ההריון הסבר ופרטים לגבי אפשרויות האבחון שעומדות לרשותם, ברוב המקרים יהיו זכאים לפיצויים של מיליוני שקלים.
בתחילת שנת 2021 התגלה מקרה נדיר [מאד] כאשר במסגרת סקירת מערכות שגרתית התגלה מום לבבי שכיח יחסית בשבוע ה-27 להריון. הגילוי הוביל להפניה מתבקשת לייעוץ גנטי ומשם להמלצה על בדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי, שאז אובחן חסר מזערי 3q29, אך כפי שציינו, זה מקרה נדיר ולא שגרתי של אבחון גנטי שנבע מאבחון בעייתי בסקירת המערכות.
הדרך היחידה והמדוייקת ביותר לאבחן את המוטציה הגנטית בכרומוזום 3, כמו גם מאות מוטציות גנטיות אחרות, הנה באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי יזומה בכל הריון ואם לא ידעת על כך, אלא רק לאחר האבחון של הילד/ה, הרופא התרשל והוא צריך לשאת באחריות למעשיו או יותר נכון, למחדל וההימנעות ממתן הסבר כה חשוב להורים.
בכל מקרה מצער של אבחון מוטציה גנטית רק לאחר הלידה, חשוב לפנות ולהתייעץ עם עורך דין מומחה בתחום הרשלנות הרפואית, על מנת לבחון את נסיבות מעקב ההריון והאירועים שקדמו ללידה, שאז ניתן יהיה להעריך בצורה מדוייקת האם ניתן להגיש תביעת רשלנות רפואית.
כפי שציינו, משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצג הורים במאות מקרים דומים, בהם הרופאים לא טרחו להשקיע עוד כמה דקות מזמנם היקר, כבר בתחילת מעקב ההריון, על מנת ליידע את ההורים לגבי הבדיקות הגנטיות ומשמעותן.
מקרים שבהם נשללה מההורים הזכות הבסיסית לקבל החלטה כה חשובה לגבי מהלך חייהם עוד בתחילת ההריון, רק בגלל שהרופא טעה, שכח או התעלם מהמציאות בה אנו חיים.
אם שמעת לראשונה על 3q29 רק לאחר הלידה ולאחר הילד/ה עבר/ה בדיקת שבב גנטי ולא ידעת כי ניתן היה לעשות את הבדיקה כבר בתחילת ההריון, סביר בהחלט שגם לך עומדת הזכות להגשת תביעת רשלנות רפואית, ועורכי הדין שלנו עומדים לרשותך.
תשובות לשאלות: עורכי הדין שלנו עונים!
לאורך השנים האחרונות טיפל משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית בפניות רבות של הורים לילדים שאובחנו רק לאחר הלידה עם מוטציות גנטיות, כאלו שהיה ניתן לאבחן עוד במהלך ההריון, ובין האשר מקרים מצערים של אבחון מחיקה מזערית בזרוע הארוכה 3q29 של כרומוזום 3.
לפניך תשובות של עורכי הדין במשרד, לשאלות [אנונימיות] שהופנו אלינו ועשויות לעניין גם אותך.
הבן שלנו אובחן עם אוטיזם בגיל 3. בהריון אמרו לאשתי שהיתה בת 28 שכל הבדיקות תקינות ולא אמרו דבר לגבי בדיקת מי שפיר. רק אחרי גיל 3 עשו לילד בדיקה גנטית והתברר שיש לו חסר גנטי נדיר בכרומוזום מספר 3 – בעיה מסוג 3q29. האם למרות שמדובר בבעיה נדירה אפשר היה לגלות אותה בהריון?
כפי שהסברנו באריכות ובפרטים, ניתן היה לגלות את הבעיה הגנטית אצל העובר עוד בתחילת ההריון.
המדובר אמנם אכן בשינוי גנטי נדיר אולם ניתן לאתר אותו בבדיקה שכיחה שנקראת צ'יפ גנטי אותה מבצעים על מי השפיר בהריון. גם אצל אישה בת 28 בהריון תקין הרופא אשר מבצע את מעקב ההריון חייב להסביר לאישה על האפשרות לבצע בדיקת מי שפיר הכוללת בדיקת צ'יפ גנטי.
העובדה שמדובר בשינוי נדיר יחסית אינה מקשה על גילויו שכן ניתן לאתרו כאמור בכל בדיקת צ'יפ גנטי והיו כבר לפני שלוש שנים דיווחים בספרות על משמעות הבעיה הגנטית מסוג 3q29 microdeletion והאפשרות שלה לגרום בעיות נוירו-התפתחותיות ובכלל זה אוטיזם.
האם אצל עוברים שיש להם בעיה גנטית מסוג 3q29 יכול להיות שסקירת המערכות תצא תקינה?
במוטציה הגנטית מסוג 3q29 בעובר עלולים להתפתח בעיות מבניות ומומים שונים, אותם ניתן לאתר בסקירת מערכות כמו למשל מיקרוצפליה (היקף ראש קטן), שינויים במבנה גשר האף, מנח אוזניים נמוך ועוד.
יחד עם זאת שינויים אלו לא בהכרח יופיעו אצל כל העוברים עם מוטציה גנטית זו. הדרך לאבחן את הבעיה הגנטית בהריון הנה תמיד באמצעות בדיקת דיקור מי שפיר הכוללת צ'יפ גנטי, גם במקרים של אבחון בעיות מבניות במסגרת סקירת המערכות אגב.
אבחנו אצל הבן שלנו בגיל 3 מחקיה גנטית מזערית באזור 3q29 שגורם לו עיכוב התפתחותי, בעיות נפשיות ובעיות התנהגות. מתי מומלץ להגיש תביעת רשלנות רפואית על אי אבחון הבעיה בהריון?
כדאי לפנות לקבלת ייעוץ וייצוג משפטי מוקדם ככל האפשר, מיד לאחר קבלת האבחנה הגנטית ואין גיל צעיר מדי לכך. עורך הדין יוכל לכוון ולהדריך אתכם כיצד לנהוג וממה להימנע בכל הקשור לתביעה העתידית.
בגיל צעיר של הילד ניתן כבר להתחיל בהכנות של חוות דעת רפואית בתחום הגניקולוגיה והגנטיקה המבססת את הטענה בדבר חובת הרופא אשר ביצע את מעקב ההריון להסביר לאישה על האפשרות לבצע בדיקת מי שפיר הכוללת צ'יפ גנטי ועל היכולת של בדיקה זו לגלות את הבעיה הגנטית מסוג 3q29.
הערכה של נכותו של הילד ניתן בדרך כלל לעשות מעבר לגיל 3 וחצי, אז כבר ניתן לבצע הערכות קוגניטיביות ונפשיות מבוססות ולכן התביעה סביר להניח שתוגש לאחר גיל זה. חשוב לזכור שחייבים להגיש את התביעה לפני גיל 7 שנים לבית משפט שכן לאחר גיל זה עלולה להתקבל טענת התיישנות.
